吸入噻托溴銨治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的療效觀察

曹玉海

慢性阻塞性肺疾病是一種嚴(yán)重危害人們健康的疾病，其 患病率和病死率均高。研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)介導(dǎo)的支氣管痙攣是慢性阻塞性肺疾病的主要不利因素［1］，研究表明COPD患者氣道膽堿能神經(jīng)的張力是增高的，故應(yīng)用抗膽堿藥可以緩解COPD的癥狀。異丙托溴銨為短效非選擇性抗膽堿能藥物，新一代長效選擇性抗膽堿能藥噻托溴銨，是一個(gè)更安全、更有效的支氣管擴(kuò)張劑，其最大的特征是維持時(shí)間極長，是目前第一個(gè)長效的M受體阻滯藥，適合每日一次給藥治療穩(wěn)定期的COPD［2，3］。本研究主要觀察吸入噻托溴銨治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治療效果。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科2008年10月至2009年1月門診及住院治療的穩(wěn)定期COPD患者50例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡35～75歲，①Ⅱ級(jí)COPD穩(wěn)定期患者;②均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的COPD診治指南修訂版的診斷標(biāo)準(zhǔn);③已簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重度支氣管哮喘、重度COPD患者、支氣管擴(kuò)張、充血性心力衰竭和肺結(jié)核患者;②試驗(yàn)前2周內(nèi)有全身感染，尤其是嚴(yán)重呼吸道感染者;③患有嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，精神病和青光眼患者;④對噻托溴按、阿托品、阿托品衍生物及氨茶堿過敏者;⑤人選前1月內(nèi)參加過其他藥物的臨床研究者;⑥有全身性慢性疾病如高血壓、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等;⑦孕婦、哺乳期婦女。

1.4 方法

1.4.1 用藥前病史采集 包括年齡，性別，ASA(美國聲學(xué)學(xué)會(huì))分級(jí)，體重，吸煙史，COPD患者采集COPD病史并進(jìn)行用藥前肺功能檢查及血?dú)夥治觥?/p>

1.4.2 )將50例年齡35～75歲穩(wěn)定期Ⅰ、Ⅱ級(jí)COPD患者隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組吸入噻托溴銨干粉劑(18 μg，1次/d)，對照組口服茶堿緩釋片，每次 0.1，2 次/d，治療療程都為12周。在治療6周及12周分別測定肺功能、血?dú)夥治觥?/p>

1.4.3 治療前后分別作病史詢問、體格檢查、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、X線胸部平片、心電圖檢查。

1.4.4 肺功能、血?dú)夥治鲈u(píng)價(jià)在治療第6周、第12周進(jìn)行。肺功能測定:患者于第6、12天檢查肺功能 FEV1、FEV1/FVC、FEV1%，測定需重復(fù)2次，取其高值，2次檢查差值需＜5%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩組的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)，治療前后組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的比較應(yīng)用方差分析，P＜0.05為差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 噻托溴銨對穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治療效果 完成治療12周的COPD患者試驗(yàn)組25例，對照組25例，無失訪脫落病例，兩組間性別、年齡、病程、吸煙史、身高、體重、呼吸、心律、肺功能參數(shù)之間無顯著性差異(P＞0.05)。兩組療效:顯示用藥治療6周后和12周試驗(yàn)組患者PO2、FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比(%)、FEV1的均數(shù)與對照組比較有顯著性差異(表1)。

表1 兩組患者用藥前后肺功能、血?dú)夥治鲎兓闆r的比較

3 討論

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是由于氣道和肺實(shí)質(zhì)慢性炎癥所致的進(jìn)行性氣流受限的綜合征。COPD的基本生理異常是肺通氣功能下降速度的加快。正常成年人30歲以后第一秒用力呼氣容積(FEV1)大約每年下降30 ml，而COPD患者則每年下降60 ml［4］?；颊咄?FEV1下降至預(yù)計(jì)值的50%時(shí)出現(xiàn)癥狀［5］。COPD患者還有肺過度充氣，特別是在運(yùn)動(dòng)時(shí)，導(dǎo)致功能殘氣量增加，呼吸功增加，運(yùn)動(dòng)耐力降低。

研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)介導(dǎo)的支氣管痙攣是慢性阻塞性肺疾病的主要不利因素［1］，研究表明COPD患者氣道膽堿能神經(jīng)的張力是增高的，故應(yīng)用抗膽堿藥可以緩解COPD的癥狀?？鼓憠A能藥物在COPD治療上具有重要意義［6］，作為支氣管擴(kuò)張劑用于治療呼吸道疾病已有上百年歷史，其中異丙托溴銨是COPD患者最常用且較安全的支氣管擴(kuò)張藥物，然而該藥物需每天多次氣霧吸入，患者依從性差。噻托溴銨作為一種新型干粉吸入制劑，具有特異、強(qiáng)大的抗膽堿作用［7］，作用持久，每天僅需吸入1次，臨床應(yīng)用更為方便［8］，在歐美國家相繼被批準(zhǔn)為COPD穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張治療的一線用藥。在2007年最新版《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》(GOLD)指出支氣管擴(kuò)張吸入療法是臨床改善COPD患者氣流受限、減輕氣短癥狀的主要措施，吸入長效支氣管擴(kuò)張劑比短效制劑的臨床作用更持久、使用也較方便［9，10］。

噻托溴銨是一種新型長效抗膽堿類藥物，能高度選擇性作用于膽堿M1和M3受體，表現(xiàn)出強(qiáng)大支氣管擴(kuò)張作用［11］，于M2受體解離較快，不至于因拮抗M2受體導(dǎo)致支氣管痙攣。受體-藥物復(fù)合物的半衰期在噻托溴銨為35 h明顯長于異丙托溴0.3 h［12，13］。在體外，本品對豚鼠支氣管收縮產(chǎn)生持續(xù)的阻斷作用，表明其對M2受體具有選擇性，而異丙托溴銨和氧化溴胺則為非選擇性藥物［14］。本實(shí)驗(yàn)表明與對照組患者口服氨茶堿緩釋片每次0.1，2次/d，噻托溴銨每日吸入18ug，測定治療6周及12周FEV1、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、PO2與對照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)示P＜0.05療效顯著，測定治療前、6周及12周 FEV1、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC(%)、PO2，經(jīng)方差分析示不同測量時(shí)間P＜0.05差異顯著有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于口服茶堿緩釋片組，圖1～4也可說明實(shí)驗(yàn)組遠(yuǎn)期治療效果明顯優(yōu)于對照組。噻托溴銨使用方便，無耐受性，僅口干為不良反應(yīng)。茶堿為甲基黃嘌呤衍生物，其口服緩釋制劑常用于COPD的長期治療。茶堿除有支氣管擴(kuò)張作用外，還可刺激呼吸中樞、降低肺動(dòng)脈阻力，這對于合并有肺心病的COPD患者有益。然而，茶堿的治療窗很小，高于限定的血藥濃度時(shí)就會(huì)出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。噻托溴銨的支氣管擴(kuò)張作用比口服或靜脈用茶堿均強(qiáng)，而不良反應(yīng)較茶堿少。聯(lián)合使用茶堿和抗膽堿藥可產(chǎn)生更佳的治療效果。

實(shí)驗(yàn)組COPD患者每日吸入18ug噻托溴銨能明顯改善患者的肺通氣及換氣功能且癥狀改善明顯，與對照組患者口服氨茶堿緩釋片每次0.1每日兩次相比較，遠(yuǎn)期療效顯著，為廣大的COPD患者帶來了福音。

［1］Chapman KR.The role of anticholinergic bronchodilators in adult asthma and COPD.Lung，1990，168:295-303．

［2］Tashkin DP．Is a long-acting inhaled bronchodilator the first agent to use in stable chronic obstructive pulmonary disease．Cur Opin Pulm Med，2005，11(2):121．

［3］Casaburi R，Conoscenti CS．Lung function improvements with once:daily tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease．Am J Med，2004，117(12A):33．

［4］Anthonisen NR，Connett JE，Murray RP．Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years.Am J Respir Crit Care Med，2002，166(5):675-679.

［5］Fabbri LM，Hurd SS．Global strategy for the diagnosis，management and prevention of COPD:2003 update．Eur Respir J，2003，22(1):1-2．

［6］Barnes PJ，Stockley RA．COPD:current therapeutic interventions and future approaches．Eur Resp ir J，2005，25:1084-1106．

［7］Disse B，Reichl R，Speck G，et al．Ba 679 BR，a novel long-acting anticholinergic bronchodilator．Life Sci，1993，52:537-544．

［8］Takahashi T，Belvisi MG，Patel H，et al．Effect of Ba 679 BR，a novel long2acting anticholinergic agent，on cholinergic neurotransmission in guinea pig and human airways．Am J Resp ir Crit Care Med，1994，150(6 Pt 1):1640-1645．

［9］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸學(xué)會(huì)慢性阻塞性肺疾病組．慢性阻塞性肺疾病診治指南．中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，25:453-460．

［10］van Nood JA，Aumann JL，J anssens E，et al．Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD． Chest，2006，129 :507-517．

［11］Disse B，Speck GA，Rominger KL，et al．Tiotropium(Spiriva):mechanistical Considerations and clinical profile in obstructive lung disease ．Life Sci，1999，64(6/7):457-464．

［12］Koumis T，Samuei S．Tiotropium bromide:a new long-acting bronehodilator for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease．Clin Ther，2005，27(4):377-392．

［13］Panning CA，Debisschop M．Tiotropium:an inhaled，long acting anticholinergic Drug for chronic obstructive pulmonarydisease．Pharmacotherapy，2003，23(2):183-189．

［14］王海勇，王敬敏．一種治療慢性阻塞性肺病的新藥噻托溴胺．國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊，2003，30(2):101-104．