不同病程初發(fā)2型糖尿病對(duì)胰島素短期強(qiáng)化治療的反應(yīng)

郭清華，柳紅芳，陸菊明，母義明，竇京濤

不同病程初發(fā)2型糖尿病對(duì)胰島素短期強(qiáng)化治療的反應(yīng)

郭清華，柳紅芳，陸菊明，母義明，竇京濤

目的 糖尿病初期胰島素強(qiáng)化治療可改善胰島β細(xì)胞功能，但治療時(shí)機(jī)尚無(wú)一致意見(jiàn)。本研究分析了不同病程初發(fā)2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療的胰島β細(xì)胞功能改善程度。方法 對(duì)2007年2月以來(lái)我科診治的空腹血糖≥11.1 mmol/L的初發(fā)2型糖尿病患者91例進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療，對(duì)糖尿病病程在1周內(nèi)組(A組，n=41)和12周以上組(B組，n=29)的患者進(jìn)行分析總結(jié)?；颊呔锌诜悄土吭囼?yàn)測(cè)血糖和胰島素、糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖化血清蛋白、血脂、尿酸、肝腎功能。每日4次三短一中胰島素強(qiáng)化治療4周后復(fù)測(cè)上述指標(biāo)。采用穩(wěn)態(tài)模型(HOM A)計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)。結(jié)果 A組和B組患者治療后與治療前相比，空腹血糖、糖化血清蛋白、HbA1c、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、收縮壓和舒張壓均有明顯下降(P＜0.05)，尿酸水平有所上升(P＜0.05)，但兩組相比無(wú)差異。兩組患者強(qiáng)化治療4周后HOMA-IR較治療前無(wú)差異，而HOMA-β較治療前有明顯改善(P＜0.05)，A組HOM A-β改善程度好于 B組(P＜0.05)。以強(qiáng)化 4周后HOMA-β為因變量，進(jìn)行多因素回歸分析，影響因素有體重指數(shù)、血壓、甘油三酯水平、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、治療前后HbA1c和糖化血清蛋白差值。結(jié)論 糖尿病病程1周內(nèi)進(jìn)行強(qiáng)化治療，胰島β細(xì)胞功能改善好于病程12周以上，說(shuō)明病程越短治療效果越好。

糖尿病，2型；胰島素

在2型糖尿病的自然病程中，胰島功能呈持續(xù)退化趨勢(shì)，最終導(dǎo)致胰島細(xì)胞衰竭。傳統(tǒng)的 2型糖尿病治療方案采用逐步遞進(jìn)的方法，先進(jìn)行糖尿病教育、飲食控制和運(yùn)動(dòng)，無(wú)效加用口服降糖藥物，再無(wú)效加用或改用胰島素治療。這種隨著胰島β細(xì)胞功能的逐漸衰竭而被動(dòng)選擇藥物來(lái)盡量控制血糖的方法，不僅使患者的血糖經(jīng)常不能很好控制從而早期出現(xiàn)并發(fā)癥，而且胰島β細(xì)胞功能的衰竭不可避免。研究顯示糖尿病初期使用胰島素治療可有效改善胰島β細(xì)胞功能[1～4]，但治療效果受到很多因素的影響，如糖尿病病程、發(fā)病時(shí)血糖情況等，目前尚無(wú)一致的糖尿病胰島素治療時(shí)機(jī)。本研究旨在觀察不同糖尿病病程的初發(fā)2型糖尿病患者進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療后胰島β細(xì)胞功能的改善情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2007年2月以來(lái)對(duì)按照1997年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為2型糖尿病且空腹血糖(fast blood glucose，F(xiàn)BG)≥11.1 mmol/L的初發(fā) 2型糖尿病患者91例進(jìn)行了胰島素強(qiáng)化治療，對(duì)其中糖尿病病程在1周內(nèi)(A組)和12周以上(B組)的69例患者進(jìn)行對(duì)比總結(jié)分析。A組患者41例，B組患者28例。

1.2 口服葡萄糖耐量試驗(yàn) 患者在胰島素強(qiáng)化治療前測(cè)量身高、體重、血壓等，次晨空腹行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，檢測(cè)血糖、胰島素、糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖化血清蛋白、血脂、尿酸、肝腎功能。強(qiáng)化治療后停用胰島素72 h后再次進(jìn)行上述檢查。

1.3 胰島素強(qiáng)化治療 口服葡萄糖耐量后立即開始每日4次三短(常規(guī)生物合成人胰島素注射液)一中(低精蛋白鋅人胰島素注射液)胰島素強(qiáng)化治療，為期4周。用微量血糖儀(強(qiáng)生穩(wěn)毫型)監(jiān)測(cè)血糖4～7次/d，據(jù)血糖水平及時(shí)調(diào)整胰島素劑量，使血糖水平盡早達(dá)標(biāo)，即FBG＜6.1 mmol/L，餐后血糖＜8 mmol/L。記錄胰島素使用劑量和達(dá)標(biāo)所需時(shí)間。胰島素治療期間堅(jiān)持飲食控制和適量運(yùn)動(dòng)，不加用任何口服降糖藥物和降脂藥物。

1.4 標(biāo)本檢測(cè)及方法 胰島素測(cè)定用放射免疫法，批內(nèi)變異系數(shù)2.0%～1.8%，批間變異系數(shù)4.7%～7.9%；HbA1c采用免疫比濁法；血糖、血脂、尿酸、肝腎功能測(cè)定采用全自動(dòng)生化分析儀。采用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算(homeostasis model assessment，HOMA)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)。HOMA-IR=空腹胰島素(mIU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5；HOMA-β=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料分析 A組病程0～1周，B組病程12～46周，平均33周。兩組患者共有男36例，女33例，A組和B組男女比例相當(dāng)；A組平均年齡(48.2±1.9)歲，B組平均年齡(47.0±2.3)歲。治療前A組和B組FBG分別為(14.7±2.5)和(14.4±3.3)mmol/L，體重指數(shù)分別為(24.3±2.3)和(24.5±2.4)kg/m2，血糖平均達(dá)標(biāo)時(shí)間為(10.1±3.8)和(11.9±6.6)d，兩組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 兩組患者胰島素強(qiáng)化治療前后血糖、血脂、尿酸等指標(biāo)的變化 兩組患者治療后與治療前相比，空腹血糖、糖化血清蛋白、HbA1c、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、收縮壓和舒張壓均有明顯下降(P＜0.05)，高密度脂蛋白-膽固醇治療前后無(wú)明顯變化，而尿酸卻有所上升(P＜0.05)。以上各項(xiàng)指標(biāo)A組與組B相比，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表 1)。

表1 兩組患者胰島素強(qiáng)化治療前后血糖、血脂、尿酸等指標(biāo)的比較

2.3 兩組患者胰島素強(qiáng)化治療前后胰島β細(xì)胞功能的改善情況 兩組患者經(jīng)胰島素強(qiáng)化治療4周后HOMA-IR較胰島素強(qiáng)化治療前無(wú)差異，而HOMA-β較胰島素強(qiáng)化治療前有明顯改善(P＜0.05)。A組與B組患者相比，HOMA-β在胰島素強(qiáng)化治療后的改善程度更明顯(P＜0.05，表2)。

2.4 影響初發(fā)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能緩解的影響因素分析 以強(qiáng)化治療4周后HOMA-β為因變量，以年齡、體重指數(shù)、病程、發(fā)病時(shí)FBG、發(fā)病時(shí)空腹胰島素、發(fā)病時(shí)HbA1c、血糖達(dá)標(biāo)所需時(shí)間、血脂四項(xiàng)、尿酸、治療前后HbA1c和糖化血清蛋白差值等作為自變量，進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示，影響HOMA-β的因素有體重指數(shù)(系數(shù)5.48)、收縮壓(系數(shù) 3.56)、甘油三酯(系數(shù)-2.84)、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間(系數(shù)-4.06)、治療前后HbA1c差值(系數(shù)4.56)和糖化血清蛋白差值(系數(shù)3.56)，表明體重指數(shù)、收縮壓、甘油三酯、治療前后 HbAlc和糖化血清蛋白差值越大的患者以及血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間越短的患者，HOMA-β的改善程度越大。

3 討 論

早在20世紀(jì)80年代[5]有研究發(fā)現(xiàn)盡早使用胰島素可消除高葡萄糖毒性，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，提高機(jī)體自身對(duì)胰島素的敏感性，“挽救”殘存的胰島功能。直到最近幾年，人們開始認(rèn)識(shí)到早期使用胰島素的好處。目前，人們對(duì)于采用胰島素治療來(lái)保護(hù)和恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行了臨床研究。國(guó)內(nèi)外的研究[6～9]顯示，對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，無(wú)論使用持續(xù)性胰島素泵輸注治療還是一日多次注射效果相當(dāng)[4]，短期胰島素強(qiáng)化治療可以使很大一部分患者獲得一定時(shí)間的病情緩解期。這表明在2型糖尿病的初期，胰島β細(xì)胞在高血糖狀態(tài)下處于可逆性損害階段，只是暫時(shí)對(duì)葡萄糖失去敏感性，當(dāng)早期采用胰島素，不僅解除高葡萄糖對(duì)胰島β細(xì)胞的損害，還可以使胰島β細(xì)胞得以休息，從而使被抑制的β細(xì)胞功能重新恢復(fù)或延緩胰島β細(xì)胞的衰竭。但這種可逆性階段是有一定時(shí)間限制的，錯(cuò)過(guò)此階段，β細(xì)胞功能的恢復(fù)可能就不理想。

從臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)研究角度出發(fā)，2型糖尿病早期進(jìn)行胰島素治療具有重要臨床意義。然而，目前對(duì)早期胰島素強(qiáng)化治療的時(shí)機(jī)并沒(méi)有一致的意見(jiàn)，即早期強(qiáng)化早到何時(shí)效果好。根據(jù)既往的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初發(fā)2型糖尿病患者發(fā)病時(shí)的血糖越高強(qiáng)化治療效果越好，我們對(duì)FBG高于11.1mmol/L的初發(fā)2型糖尿病患者進(jìn)行了研究，觀察病程1周內(nèi)和病程12周以上的兩組患者經(jīng)胰島素強(qiáng)化治療4周后胰島β細(xì)胞功能的改善情況，研究結(jié)果顯示，病程1周內(nèi)患者胰島β細(xì)胞的功能恢復(fù)程度好于病程12周以上者，表明胰島素強(qiáng)化治療的時(shí)機(jī)距離初診的時(shí)間越短越好。

基礎(chǔ)研究顯示，葡萄糖對(duì)胰島β細(xì)胞葡萄糖刺激的胰島素分泌產(chǎn)生影響大體分為3個(gè)階段，最初為葡萄糖失敏感(glucose desensitization)即對(duì)葡萄糖刺激反應(yīng)下降；而胰島β細(xì)胞中胰島素或顆粒含量沒(méi)有顯著下降。胰島β細(xì)胞在胰島素刺激-分泌偶聯(lián)方面出現(xiàn)紊亂，完全可逆。第二階段胰島β細(xì)胞疲勞(β-cell exhaustion)是指葡萄糖刺激或非葡萄糖的促泌劑刺激引起胰島β細(xì)胞儲(chǔ)備耗竭，從而不能分泌胰島素，即可釋放胰島素缺乏，在休息時(shí)細(xì)胞功能可以完全恢復(fù)，但如高血糖不能及時(shí)解除，則會(huì)進(jìn)入第三階段，葡萄糖毒性(glucotoxicity)是不可逆的胰島β細(xì)胞損害，開始時(shí)胰島素基因表達(dá)缺陷，例如轉(zhuǎn)錄因子PDX-1水平不可逆下降。除胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞外，也會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞數(shù)量減少。胰島β細(xì)胞失敏感、疲勞階段是可逆轉(zhuǎn)的最佳和關(guān)鍵時(shí)期。高血糖時(shí)間越短，恢復(fù)程度越大。

本研究說(shuō)明，對(duì)糖尿病病程1周內(nèi)進(jìn)行強(qiáng)化治療好于病程12周，推測(cè)病程越短越好。但由于受到患者是否及時(shí)檢測(cè)血糖從而發(fā)現(xiàn)糖尿病的影響，許多發(fā)現(xiàn)糖尿病病程1周的患者實(shí)際的糖尿病病程已很長(zhǎng)，因此，患者應(yīng)在懷疑或有糖尿病癥狀時(shí)及時(shí)就診，從而獲得及早診斷糖尿病并進(jìn)行積極處理，使胰島β細(xì)胞獲得最大程度的改善。

表2 兩組患者胰島素強(qiáng)化治療前后HOMA-β與HOMA-IR的比較

除了病程對(duì)胰島β細(xì)胞功能改善有影響外，多因素回歸分析結(jié)果顯示影響HOMA-β的因素還有體重指數(shù)、血壓、甘油三酯水平、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、治療前后HBAlc和糖化血清蛋白差值。2型糖尿病常伴隨一些脂質(zhì)代謝的紊亂，包括高密度脂蛋白-膽固醇降低，低密度脂蛋白-膽固醇和甘油三酯水平的增加，加重糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。在糖尿病中的脂質(zhì)代謝異常合并血脂異常對(duì)胰島β細(xì)胞造成“脂毒性”作用，加重胰島β細(xì)胞的衰竭。同時(shí)高血壓也可對(duì)胰島β細(xì)胞周圍循環(huán)造成障礙。這些代謝紊亂指標(biāo)的糾正對(duì)胰島β細(xì)胞的恢復(fù)均有積極意義。2007年中國(guó)糖尿病治療指南中指出，糖尿病的控制需要綜合治療，不僅控制血糖，還要控制血壓、血脂等代謝紊亂。在本研究中對(duì)初發(fā)2型糖尿病進(jìn)行積極胰島素強(qiáng)化治療不僅血糖迅速恢復(fù)正常，血壓和各項(xiàng)血脂水平均有不同程度的改善，這為胰島β細(xì)胞的恢復(fù)均打下了良好的基礎(chǔ)。但經(jīng)過(guò)強(qiáng)化治療后尿酸水平有所上升，值得探討，分析可能的原因是患者未治療前的高血糖狀態(tài)造成高腎小球?yàn)V過(guò)、多尿、多飲，血尿酸隨尿排出體外，而當(dāng)血糖得到控制后，腎小球?yàn)V過(guò)下降，多尿、多飲得到改善，這時(shí)血尿酸排泄減少，血漿血尿酸水平恢復(fù)到原有水平。

總之，胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初發(fā)的2型糖尿病患者的胰島細(xì)胞有保護(hù)作用，但并非所有的FBG在11 mmol/L以上的2型糖尿病患者均適合于胰島素強(qiáng)化治療，需結(jié)合患者的年齡、基礎(chǔ)合并疾病、患者的認(rèn)識(shí)水平和自我血糖監(jiān)測(cè)能力等等。在實(shí)際工作中應(yīng)結(jié)合患者的具體情況具體分析。

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Response to insulin intensive therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes at different stages

GUO Qinghua，LIU Hongf ang，LU J uming，et al Department of Endocrinology，Chinese PLA General Hospital，Beijing100853，China

Objective To study the effect of short-term intensive insulin therapy on beta-cell function in different courses of newly diagnosed type 2 diabetic patients.Methods Ninety-one newly diagnosed type 2 diabetic patients with fast blood glucose(FBG)＞11.1 mmol/L

insulin intensive therapy for 4 weeks.We analyzed the data from 41 cases within 1 week course(group A)and 28 cases over 12 weeks course(group B).All69 patients underwent glucose tolerance test.Insulin，glycosylated glycohemoglobin(HbA1c)，albumin，blood pressure，lipid level and uric acid were also tested before and after intensive insulin therapy.HOMA-β and HOM A-IR were calculated.Results After insulin intensive therapy，F(xiàn)BG，albumin，HbA1c，triglyceride，low density lipoprotein-ch，systolic blood pressure，and diastolic blood pressure decreased dramatically and uric acid increased markedly in all patients(P＜0.05)，while there was no difference between group A and B.There was improvement in HOMA-β but not in HOMA-IR after therapy.The improvement of HOM A-β in group A was much better than that in group B.Conclusion The shorter the course of diabetes mellitus is，the better the beta-cell function will be improved.Early awareness and early treatment of type 2 diabetes are strongly recommended.

diabetes mellitus，type 2；insulin

R587.1

A

1671-5403(2010)03-04

解放軍總醫(yī)院科技創(chuàng)新基金資助課題(06ZY01)

100853，北京市，解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科(郭清華，陸菊明，母義明，竇京濤)；100700北京市，北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院內(nèi)分泌科(柳紅芳)。E-mail：gqh301@sina.com

2008-12-29；

2009-12-09)