MMP-9、TIMP-1及hs-CRP與急性冠狀動脈綜合征的臨床相關(guān)性研究

李子文,李夢瑤,梁玉蘭,王文英

(濱州市中心醫(yī)院,山東 惠 民 251700)

MMP-9、TIMP-1及hs-CRP與急性冠狀動脈綜合征的臨床相關(guān)性研究

李子文,李夢瑤,梁玉蘭,王文英

(濱州市中心醫(yī)院,山東 惠 民 251700)

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩(wěn)定心絞痛(UAP)、ST段抬高型和非ST段抬高型心肌梗塞(MI),發(fā)病機制為冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊破裂及血栓形成,而炎癥是導(dǎo)致冠脈易損斑塊的形成和不穩(wěn)定以及閉塞性血栓的重要原因。基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases.MMPs)降解細(xì)胞外基質(zhì),是斑塊破裂的核心因素。MMPs組織抑制因子(tissue inhibitors of matrix metaIloproteinases,TIMPs)是MMPs特異性抑制物,兩者存在動態(tài)平衡,一旦失衡即MMPs活性增高,加速斑塊破裂[1]。高靈敏度C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)能敏感地反映系統(tǒng)或局部炎癥反應(yīng),與冠脈疾病的發(fā)病率間存在顯著的線形正相關(guān)關(guān)系[2]。

他汀類藥物顯著降低急性冠脈綜合征的發(fā)病率、病死率,其中抗炎作用尤其受到重視。本研究在ACS患者中早期短療程使用氟伐他汀,觀察MMP-9,TIMP-1,hs-CRP水平在用藥前后的變化,以探討ACS發(fā)生機制與炎癥的關(guān)系,評價氟伐他汀對ACS早期的治療效果及闡明其作用機理。

1 資料與方法

1.1 對象

按2007年修訂的急性冠脈綜合征指南,隨機入選我院2008年6月-2009年10月間ACS患者81例,其中UAP47例(男性31例,女性16例,平均年齡58±10.3歲),急性心肌梗塞34例(男性22例,女性12例,平均年齡60±9.7歲);入選穩(wěn)定性心絞痛(SAP)24例(男性16例,女性 8例,平均年齡57±10.4歲),健康對照20例(男性 12例,女性8例,平均年齡57±8.8歲),將ACS患者隨機分成氟伐他汀治療組(41例)及常規(guī)治療組(40例)。

排除標(biāo)準(zhǔn):AMI、UAP、SAP及Control組均剔除可引起研究指標(biāo)變化的其他疾病者,接受抗炎治療、一月內(nèi)使用過他汀類藥物的患者也不入選。

1.2 方法

(1)標(biāo)本采集:健康對照組采集一次空腹靜脈血6 ml,ACS及SAP患者均于發(fā)病后12-24小時內(nèi)及ACS患者治療5天后采集空腹靜脈血6 ml,血清置-70℃冰箱保存待測。

(2)檢測方法

①hs-CRP的測定:采用瑞士Roche公司生產(chǎn)的免疫比濁法試劑盒,按說明在日本Olympus Au640全自動生化分析儀測定。

②血清MMP-9、TIMP一1濃度水平測定:試劑盒由美國M&I公司生產(chǎn),采用定量ELISA法,按試劑說明書操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS11.0軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間計量資料比較采用成組設(shè)計的t檢驗,組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗,組間比較采用方差分析。各指標(biāo)間的相關(guān)性研究用直線相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究對象共125例,其中健康對照20例,冠心病患者105例,包括SAP24例,UAP47例,AMI34例。兩組在平均年齡、性別、冠心病發(fā)病主要危險因素方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對其基本資料比較后發(fā)現(xiàn):SAP、UAP和AMI患者的一般情況、伴高血壓、糖尿病史及常規(guī)用藥情況無顯著性差異(P＞0.05),具有可比性。

2.2 治療前AMI組、UAP組與SAP組及健康對照組各項指標(biāo)的比較 見表1。

AMI組、UAP組及SAP組三組治療前血清MMP-9、TIMP-1、和hs-CRP水平,均較健康對照組顯著增高(P＜0.05-0.001)。AMI組、UAP組治療前血清MMP-9、TIMP-1、和hs-CRP水平,也較SAP組顯著增高(P＜0.01)。AMI組及UAP組兩組血清MMP-9、TIMP-1、和hs-CRP水平治療前無顯著性差異(P＞0.05)。

2.3 ACS組間各項指標(biāo)相關(guān)性分析 見表2。

血清MMP-9水平與hs—CRP水平顯著正相關(guān)(P＜0.01),與TIMP-1水平顯著負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。血清TIMP-1水平與hs-CRP水平顯著負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。血清MMP-9、TIMP-1和hs-CRP水平均與血清TC、TG、HDL-C水平無相關(guān)性(P＞0.05)。

2.4 ACS各組患者在治療5天后各項指標(biāo)的變化見表3。

表2 ACS組間各項指標(biāo)相關(guān)性分析

表3 ACS組治療前后血清學(xué)指標(biāo)的變化

治療5天兩組血清MMP-9、hs-CRP水平較治療前均有下降,血清TIMP-1水平較治療前均有升高,差異有顯著性(P＜0.001-P＜0.05);而他汀治療組血清MMP-9及hs-CRP水平不但較治療前有顯著下降,而且較常規(guī)治療組亦有顯著降低(P＜0.01、P＜0.05);血清TIMP-1水平治療后有顯著升高,較常規(guī)治療組亦有顯著升高(P＜0.05)。

3 討論

ACS的發(fā)生取決于冠脈內(nèi)粥樣斑塊的穩(wěn)定性,研究表明,不穩(wěn)定斑塊中大量炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞釋放多種MMPs,可降解所有細(xì)胞外基質(zhì)成分而消弱纖維帽的機械強度。相對于冠狀動脈狹窄程度而言,纖維帽的完整性和斑塊的易損性是血栓介導(dǎo)的急性冠脈事件更為重要的決定因素。其中MMP-9是表達(dá)和分泌的最主要的MMPs參與了血管的再生及炎癥反應(yīng)等病理過程[3],與動脈粥樣硬化關(guān)系密切,在對內(nèi)膜損傷和粥樣病變形成的過程中起關(guān)鍵作用。TIMP-1是MMP-9的特異性抑制因子,可阻斷MMP-9與底物結(jié)合,起到限制降解膠原的作用。本結(jié)果顯示在ACS患者中,其治療前血清MMP-9、TIMP-1水平均較健康對照組及穩(wěn)定型心絞痛組明顯增高,與血脂水平不相關(guān),提示ACS患者存在著斑塊不穩(wěn)定和細(xì)胞外基質(zhì)降解增加。穩(wěn)定斑塊是他汀藥物治療冠狀動脈粥樣硬化的非降脂作用之一。臨床實驗證實[4],在ACS早期應(yīng)用他汀類藥物可降低其臨床事件的發(fā)生率。多向性效應(yīng)是他汀類藥物治療對心血管病早期得益的原因。我們從臨床角度研究結(jié)果顯示,應(yīng)用氟伐他汀治療5天后,其MMP-9水平、MMP-9/TIMP-1值均較治療前有明顯下降,TIMP-1水平均較治療前有明顯升高。表明在ACS早期應(yīng)用氟伐他汀治療,可起到抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解,穩(wěn)定斑塊的作用。

冠狀粥樣斑塊炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致斑塊破裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié),應(yīng)用hS-CRP檢測方法來判斷心血管疾病具有較高的敏感性和精確性。當(dāng)hS-CRP在8 mg/L以上時預(yù)示再次發(fā)生急性冠脈事件危險性增加[5]。本研究結(jié)果顯示:ACS時血漿CRP濃度明顯增加,且與血清MMP-9水平顯著正相關(guān),與血清TIMP-1水平顯著負(fù)相關(guān)。表明ACS斑塊病變的炎癥反應(yīng)與血管細(xì)胞外基質(zhì)的降解,斑塊的穩(wěn)定與否有著必然的聯(lián)系,其本身可能對ACS的發(fā)生發(fā)展起重要作用。經(jīng)氟伐他汀治療5天后,他汀治療組的血清hs-CRP水平顯著下降,說明氟伐他汀治療減少ACS的炎癥反應(yīng)對穩(wěn)定斑塊亦發(fā)揮著重要作用。

綜上所述,ACS時MMP-9、hs-CRP過度表達(dá)以及MMP-9/TIMP-1比例失衡,與冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān),hs-CRP與MMP-9水平明顯正相關(guān)可能是ACS患者冠狀動脈局部炎癥反應(yīng)的表現(xiàn),提示其有助于冠心病的危險分層,對評價冠狀動脈病變嚴(yán)重程度及預(yù)后可能具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)大劑量早期應(yīng)用氟伐他汀,能明顯降低ACS患者的血清MMP-9、hs-CRP水平,升高TIMP-1水平。這說明氟伐他汀除了調(diào)脂作用,還可減少ACS患者的冠狀動脈粥樣斑塊基質(zhì)成分的降解和炎癥反應(yīng),具有穩(wěn)定斑塊作用。本組患者血脂水平在早期的氟伐他汀治療前后無變化,表明氟伐他汀穩(wěn)定斑塊作用似與調(diào)脂作用無關(guān)。

[1]Shah P K,Falk g,Badimon J J,et al.Humanmonocytederived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosc1erotic plaque:potential role of matri x degrading meta11oproteinases and implications for plaque rupture[J].Circulation,1995,92:1565.

[2]Koenig W,SundM,FrhlichM,et al.C-reactive protein,a sensitive marker of inflammation,predicts future risk coronary heart disease in inltially health middle-agedmen:results from the MONICA(Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease)Augsburg Cohort Study,1984 to 1992[J].Circulation,1999,99:237.

[3]Brown DL,HibbsMS,Kearney M,et al.Identification of 92-KD gelatinase inhuman coronary atherosclerotic lesions:Association of active enzyme synthesiswith unstable angina[J].Circulation,1995,91(8):2125.

[4]Schwartz GG,Olsson,Ezekowitz MD,et al.Effect of atorvastatin on early recurrent ischemia events in acute coronary Syndromes[J].JAMA,2001,285:1711.

[5]Pearson TA,Mensah GA,Alexander RW,et al.Markeers of inflammation and cardiovascular disease,application to clinical and public health practice:a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association[J].Circulation,2003,107:499.

1007-4287(2010)09-1453-03

李子文,47歲,副主任技師,檢驗科主任,主要從事臨床檢驗及管理工作。

2010-04-12)