丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療進(jìn)展性腦梗死36例臨床觀察

朱遠(yuǎn)群 譚雙全

1)廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院 柳州 545005 2)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣州 510080

進(jìn)展型腦梗死國(guó)內(nèi)多指發(fā)病后患者神經(jīng)功能缺損癥狀在48 h內(nèi)或更長(zhǎng)時(shí)間逐漸進(jìn)展或呈階梯式加重的缺血性卒中;國(guó)外文獻(xiàn)一般指發(fā)病7 d內(nèi)臨床癥狀和體征逐漸加重的缺血性卒中。進(jìn)展型腦梗死是腦梗死致死、致殘的主要原因,常規(guī)抗血小板聚集、活血化瘀、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等治療效果差,易引發(fā)醫(yī)療糾紛,為尋找有效的治療手段,一直以來(lái)醫(yī)學(xué)工作者進(jìn)行了艱苦的探索,以降低患者的病死率和致殘率,提高生活質(zhì)量。目前得到廣泛認(rèn)同的治療方法是早期恢復(fù)血流的溶栓治療,但是即使在美國(guó)也只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治療[1]。對(duì)于失去溶栓治療機(jī)會(huì)的患者,神經(jīng)保護(hù)治療顯得更為重要。神經(jīng)保護(hù)劑是治療早期急性腦梗死(ACI)的有效手段之一,可延長(zhǎng)缺血神經(jīng)細(xì)胞的生存能力,為綜合治療爭(zhēng)取時(shí)間,對(duì)它的研究已取得較大進(jìn)展,而自由基清除劑是近年來(lái)神經(jīng)保護(hù)劑研究的熱點(diǎn)。依達(dá)拉奉是新一類羥自由基清除劑,可有效清除氧自由基并抑制脂質(zhì)過(guò)氧化而有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。丁苯酞(NBP)有保護(hù)線粒體功能,作用于腦缺血病理的多個(gè)環(huán)節(jié),對(duì)缺血性腦卒中具有較強(qiáng)的治療作用?，F(xiàn)將應(yīng)用丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉聯(lián)合治療36例進(jìn)展性腦梗死的臨床觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008-01～2009-11收治進(jìn)展性腦梗死患者108例,男62例,女46例;年齡 41～76歲,平均(62.79 ±11.26)歲。病例入組標(biāo)準(zhǔn):(1)缺血性腦卒中發(fā)作48 h以內(nèi),6 h后局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀呈進(jìn)展或階梯型加重的住院患者。(2)中國(guó)卒中量表(Chinese stroke scale,CSS)評(píng)分在25～35分。(3)日常生活活動(dòng)能力量表(Barthel index,BI)評(píng)分在45分以下。(4)腦梗死發(fā)病在48 h以內(nèi),所有病例均頭顱CT或MR掃描證實(shí)并除外腦出血。病例排除標(biāo)準(zhǔn):(1)藥物過(guò)敏者。(2)嚴(yán)重肝腎功能障礙者或心功能不全等病史。(3)血小板計(jì)數(shù)(PH)、凝血酶時(shí)間(TT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(Fib)含量、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)均正常。(4)年齡＞80歲,有意識(shí)障礙,格拉斯昏迷量表評(píng)分≤9分。(5)有嚴(yán)重精神障礙、吞咽障礙,不能配合治療者。(6)MRI顯示存在涉及皮質(zhì)或基底節(jié)的大體積缺血性腦梗死(＞10 cm3)。所有病例均符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)頭顱CT或M RI證實(shí),臨床檢查除外栓塞性病因。將108例患者隨機(jī)分為A、B、C組各 36例,3組病例的年齡、性別、病情程度等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),有可比性。

1.2 治療方法 3組均給予抗血小板聚集、活血化瘀、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞及控制血壓和血糖等常規(guī)治療(酌情應(yīng)用甘露醇)。C組為胞二磷膽堿0.75 g靜滴,1次/d;血栓通凍干粉0.45 g靜滴,1次/d;波立維75 mg口服,1次/d。B組在C組基礎(chǔ)上加依達(dá)拉奉30 mg靜滴,2次/d。A組在B組基礎(chǔ)上加丁苯酞軟膠囊200 mg口服,3次/d,均連續(xù)治療14 d。

1.3 療效評(píng)定 依據(jù)全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修定的“臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)”與“日常生活活動(dòng)能力量表(BI)”,分別對(duì)治療前、治療后15 d進(jìn)行評(píng)分。臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):(1)基本痊愈:功能缺損評(píng)分減少91%～100%,病殘程度0級(jí)。(2)顯著進(jìn)步:功能缺損評(píng)分減少46%～90%,病殘程度1～3級(jí)。(3)進(jìn)步:功能缺損評(píng)分減少18%～45%以上。(4)無(wú)變化:功能缺損評(píng)分0～17%。(5)惡化:功能缺損評(píng)分增加?？傆行拾ɑ救?、顯著進(jìn)步及進(jìn)步。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,2組間計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用q檢驗(yàn),療效比較采用χ2檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 A、B、C 3 組 CSS、BI評(píng)分 ( ±s)

表1 A、B、C 3 組 CSS、BI評(píng)分 ( ±s)

注:與同組治療前及C組比較,※P＜0.05;與 B組比較,#P＜0.05

組別n 治療前 治療后CSS BI CSS BI A組 36 28.71±6.23 38.85±8.87 15.15±5.11 59.66±10.04※#B組 36 29.05±6.41 37.99±8.43 17.87±5.87 55.24±9.49※C組 36 28.06±5.98 38.47±8.62 22.54±6.02 46.63±8.87

表2 A、B、C 3組療效比較 (例)

2 結(jié)果

完成治療 108例,無(wú)脫失病例。3組 CSS評(píng)分、BI評(píng)分見表1。從數(shù)據(jù)分析,治療后,不論治療組,還是對(duì)照組,神經(jīng)功能、日常生活能力均有不同程度改善,其中A組CSS、BI改善情況好于B組,B組好于C組。3組療效詳見表2。A、B組療效好于C組,A組療效好于B組。

3 討論

進(jìn)展型腦梗死是急性腦梗死的一種類型,國(guó)內(nèi)多指發(fā)病后患者神經(jīng)功能缺損癥狀在48 h內(nèi)或更長(zhǎng)時(shí)間逐漸進(jìn)展或呈階梯式加重的缺血性卒中;國(guó)外文獻(xiàn)一般指發(fā)病7 d內(nèi)臨床癥狀和體征逐漸加重的缺血性卒中。進(jìn)展性腦梗死是一種難治性腦梗死,占急性缺血性腦卒中的26%～43%[2],是腦梗死致死、致殘的主要原因,是目前嚴(yán)重威脅中老年人健康的主要疾病之一,主要表現(xiàn)在治療過(guò)程中病情惡化,原發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征繼續(xù)加重。進(jìn)展性腦梗死發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,病因及危險(xiǎn)因素較多,與血栓的擴(kuò)展或再形成,使腦灌注下降和(或)缺血區(qū)快速建立充足側(cè)支循環(huán)能力的下降、腦水腫、再灌注損傷等有關(guān)。急性腦梗死基本上包括兩個(gè)病理生理過(guò)程:(1)繼發(fā)于血管閉塞的氧和葡萄糖供應(yīng)缺乏。(2)作為產(chǎn)能過(guò)程崩潰的結(jié)果,細(xì)胞內(nèi)代謝發(fā)生一系列變化,伴有細(xì)胞膜的分解和其他生化改變,包括自由基的產(chǎn)生。急性腦梗死所造成的病理?yè)p害均能對(duì)缺血半暗帶(即是大腦缺血核心部位周圍存在保持部分能量代謝的低血流灌注區(qū)域)的神經(jīng)元造成不可逆性損傷,導(dǎo)致神經(jīng)元壞死,急性腦梗死藥物治療的關(guān)鍵是抓住再灌注時(shí)間窗和搶救腦組織—缺血半暗帶(功能已受損但尚存活),盡早改善腦缺血區(qū)的血液循環(huán),恢復(fù)腦細(xì)胞的正常代謝,減輕再灌注損傷,改善缺血腦組織的功能。腦缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為與興奮性氨基酸釋放、神經(jīng)細(xì)胞鈣內(nèi)流、自由基損傷等有關(guān)。自由基在細(xì)胞內(nèi)生成,線粒體是主要生成場(chǎng)所。自由基具有極活躍的反應(yīng)性,一旦生成即可經(jīng)其中間產(chǎn)物擴(kuò)展生成新的自由基,形成連鎖反應(yīng),可與細(xì)胞成分發(fā)生反應(yīng),造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能代謝障礙,其損傷作用表現(xiàn)為:(1)減少ATP生成,通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化損傷線粒體膜,三羧酸循環(huán)受阻。(2)破壞細(xì)胞膜正常結(jié)構(gòu)和抑制膜蛋白功能,造成胞內(nèi)鈉鈣超載,使細(xì)胞發(fā)生水腫變性,從而影響細(xì)胞功能。(3)促進(jìn)新自由基和生物活性物質(zhì)生成,形成連鎖反應(yīng),加重細(xì)胞功能損傷。正常生理狀況,在體內(nèi)酶系統(tǒng)的參與下,自由基生成與清除處于動(dòng)態(tài)平衡。在急性腦梗死時(shí),腦細(xì)胞缺血缺氧,細(xì)胞膜和線粒體結(jié)構(gòu)與功能受損,體內(nèi)酶系統(tǒng)保護(hù)作用減弱,氧自由基生成過(guò)多,清除障礙,造成機(jī)體自由基堆積,引發(fā)“瀑布式”自由基連鎖反應(yīng),通過(guò)對(duì)生物膜上膜磷脂中不飽和脂肪酸的脂質(zhì)過(guò)氧化,并破壞蛋白質(zhì)和核酸,導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷、腦水腫和神經(jīng)元死亡。

急性腦梗死目前得到廣泛認(rèn)同的治療方法是早期恢復(fù)血流的溶栓治療,但即使在美國(guó),也只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治療[1]。對(duì)于失去溶栓治療機(jī)會(huì)的患者,神經(jīng)保護(hù)治療顯得更為重要。神經(jīng)保護(hù)劑是治療早期急性腦梗死的有效手段之一,可延長(zhǎng)缺血神經(jīng)細(xì)胞的生存能力,為綜合治療爭(zhēng)取時(shí)間,其中抗自由基是保護(hù)神經(jīng)治療之一,可以通過(guò)有效干預(yù)缺血瀑布效應(yīng),保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受更嚴(yán)重的損傷來(lái)挽救腦細(xì)胞。依達(dá)拉奉是新一類羥自由基清除劑,其化學(xué)名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-Methy-Phenyl-2-Pytazolin-5-One),分子量小,具有親脂基團(tuán),血腦屏障的通透性達(dá)50%～65%,可以較容易地到達(dá)作用部位,具有清除自由基抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用,可減輕腦缺血和腦缺血引起的腦水腫及組織損傷[3],從而有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。丁苯酞是一類新型抗腦缺血藥物,其活性成分為dl-3-正丁基苯酞,其治療腦梗死的機(jī)制可能與其以下三方面藥理作用有關(guān):(1)影響花生四烯酸(AA)、選擇性抑制AA及其代謝物介導(dǎo)的多種病理生理過(guò)程,從而解除微血管痙攣、抑制血小板聚集。PGI2和TXA2比值下降是繼發(fā)產(chǎn)生腦血管痙攣及腦缺血的重要誘因之一。丁苯酞通過(guò)抑制大腦皮質(zhì)細(xì)胞TXA2的合成,而促進(jìn)PGI2的合成,從而提高PGI2/TXA2的比值,阻止血栓的進(jìn)一步擴(kuò)大,使梗死面積縮小[4]。(2)丁苯酞直接作用于缺血區(qū)腦線粒體,提高線粒體膜流動(dòng)性,提高線粒呼吸鏈復(fù)合酶Ⅳ活性,減輕線粒體膜電位的下降,保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)與功能,提高腦內(nèi)ATP和磷酸肌酸水平,提高腦缺血耐受,調(diào)節(jié)腦缺血狀態(tài)下腦能量代謝,減少自由基的生成,增加缺血區(qū)腦血流量,縮小梗死面積,減輕腦水腫,從而改善腦缺血后神經(jīng)功能缺損[4]。(3)丁苯酞有促進(jìn)側(cè)支循環(huán),增加微血管數(shù)量,重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán),保持微血管結(jié)構(gòu)形態(tài)相對(duì)完整,增加缺血區(qū)灌注,減少梗死后出血的作用[5]。從而通過(guò)多途徑、多環(huán)節(jié)阻斷腦缺血引起的病理生理過(guò)程,控制進(jìn)展性腦梗死的發(fā)展,保護(hù)神經(jīng)元,修復(fù)神經(jīng)功能。

腦是能量代謝最活躍的器官,能量?jī)?chǔ)存十分有限,因而神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺血極其敏感,線粒體作為細(xì)胞內(nèi)能量產(chǎn)生的主要場(chǎng)所,其結(jié)構(gòu)與功能狀況直接影響神經(jīng)細(xì)胞的功能好壞,丁苯酞可通過(guò)改善微循環(huán)、抗炎癥反應(yīng)、保護(hù)線粒體、改善能量代謝等多途徑保護(hù)神經(jīng)元,修復(fù)神經(jīng)功能。而依達(dá)拉奉則能有效清除線粒體受損后產(chǎn)生的自由基,減輕腦缺血和腦缺血引起的腦水腫及組織損傷,從而有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。本實(shí)驗(yàn)表明,丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉聯(lián)用對(duì)控制進(jìn)展性腦梗死患者病情的進(jìn)展和改善癥狀有協(xié)同作用,提高腦梗死的治療有效率,值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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