外陰癌前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)進(jìn)展

孫明菡(綜述) 李宗恒(審校)

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,四川 瀘州 646000)

外陰癌占女性惡性腫瘤的0.5%以下,占女性所有生殖道原發(fā)性惡性腫瘤的3%～5%。以鱗狀細(xì)胞癌為絕大多數(shù),其余為惡性黑色素瘤、巴氏腺癌、Paget病及汗腺癌、基底細(xì)胞癌等。此外,尚有為數(shù)不少的轉(zhuǎn)移癌[1]。外陰癌的治療以手術(shù)治療為主,外陰癌原發(fā)腫瘤大小和陽(yáng)性淋巴結(jié)是影響其生存率最重要的預(yù)后因素[2]。標(biāo)準(zhǔn)治療仍是包括腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù)在內(nèi)的根治性手術(shù)[3]。僅25%～35%的早期外陰癌患者實(shí)際上發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,并可從腹股溝淋巴結(jié)清掃中獲益。對(duì)所有外陰癌患者施行髂腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)并不能使所有患者獲益,反而可能面臨切口感染,裂開(kāi)及慢性淋巴腫等并發(fā)癥。

對(duì)早期小腫瘤直徑小于1cm者,五年生存率高達(dá)90%;而傳統(tǒng)手術(shù)方式是外陰廣泛切除加雙側(cè)淺﹑深腹股溝淋巴結(jié)切除術(shù)存在發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的可能,部分Ⅰ、Ⅱ期外陰癌患者可能接受了不必要的腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)?；诒ＷC手術(shù)治療效果,并盡可能保留患者的器官形態(tài)和功能的目的,前哨淋巴結(jié)(Sentinel lymph node,SLN)活檢技術(shù)是一種可望用于準(zhǔn)確判斷腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的實(shí)用技術(shù)而受到婦科腫瘤學(xué)家的極大關(guān)注。本文就此做一簡(jiǎn)要綜述。

1 前哨淋巴結(jié)的概念

1977年,Cabanas在陰莖癌中第一次提出“前哨淋巴結(jié)”的概念,它是接受損傷處淋巴引流的第一站淋巴結(jié)。理論上來(lái)說(shuō)SLN為原發(fā)腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移必經(jīng)的第一站淋巴結(jié)。若前哨淋巴結(jié)無(wú)癌轉(zhuǎn)移,則此引流淋巴鏈無(wú)癌轉(zhuǎn)移,亦無(wú)需清掃;若前哨淋巴結(jié)有癌轉(zhuǎn)移,則需完全的解剖性淋巴結(jié)清掃。前哨淋巴結(jié)在惡性黑色素瘤、乳腺癌等得到公認(rèn)并付諸臨床應(yīng)用。

2 前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)

前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)是術(shù)中淋巴結(jié)成像和傳統(tǒng)病理學(xué)方法的結(jié)合,包括淋巴結(jié)成像顯示最有可能包含轉(zhuǎn)移灶的淋巴結(jié),切取該淋巴結(jié)并行術(shù)中冰凍等決定原發(fā)癌是否有轉(zhuǎn)移。術(shù)中淋巴結(jié)成像有放射性示蹤劑法和藍(lán)色染料法兩種方法。使用的藍(lán)色燃料包括異舒泛藍(lán),紫羅蘭,亞甲蘭等;放射性示蹤劑包括Tc-99m放射性同位素結(jié)合納米顆粒,包括膠體硫或人白蛋白等。為提高外陰癌SLN的敏感性,目前認(rèn)為應(yīng)選用生物活性染料一放射性核素聯(lián)合示蹤技術(shù),即術(shù)前使用放射性示蹤劑的淋巴閃爍掃描和術(shù)中藍(lán)色染料技術(shù)[4-5]。

3 前哨淋巴結(jié)活檢的超分期(Ultrastaging)

前哨淋巴結(jié)的評(píng)估方法通常采用術(shù)中冰凍切片,即刻決定是否行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù),但敏感性僅80%。因所有研究均提示腹股溝淋巴結(jié)局部復(fù)發(fā)的死亡率較高,因此外陰癌的淋巴結(jié)受侵評(píng)估不允許錯(cuò)誤發(fā)生,SLN的可靠性有賴于藍(lán)色染料及放射示蹤劑的精確注射及對(duì)獲得淋巴結(jié)標(biāo)本的術(shù)后精確全面的組織病理學(xué)分析。包括連續(xù)薄層切片和免疫組織化學(xué)法可檢出常規(guī)HE染色陰性的前哨淋巴結(jié)中的微轉(zhuǎn)移灶。對(duì)常規(guī)HE染色陰性的標(biāo)本進(jìn)行超薄連續(xù)切片和對(duì)細(xì)胞角蛋白抗原等免疫組織化學(xué)染色以精確判斷是否存在單個(gè)或小簇狀轉(zhuǎn)移灶的技術(shù)稱為“超分期技術(shù)(Ultrastaging)”[3,6]。多數(shù)研究認(rèn)為,超分期技術(shù)有利于發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移灶,降低假陰性率。

4 早期外陰癌前哨淋巴結(jié)活檢的安全性和準(zhǔn)確性

2008年,Ate Van der Zee等總結(jié)了自 2000年 3月到2006年6月,歐洲15個(gè)醫(yī)療中心對(duì)403位腫瘤小于4cm的外陰鱗狀細(xì)胞癌患者實(shí)施前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)以評(píng)估對(duì)前哨淋巴結(jié)陰性的外陰癌患者不給予腹股溝淋巴結(jié)清掃的安全性[5]。該多中心研究采用放射性示蹤劑法和藍(lán)色染料法相結(jié)合淋巴結(jié)顯像法,如切除前哨淋巴結(jié)病理學(xué)陰性則觀察隨訪。其中,259位局灶性外陰癌患者前哨淋巴結(jié)活檢為陰性,平均隨訪35個(gè)月僅有8個(gè)(2.9%)腹股溝淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。這組患者3年生存率為97%。本研究中,腹股溝復(fù)發(fā)率在因前哨淋巴結(jié)陰性未施行淋巴結(jié)清掃組和早期外陰癌施行淋巴結(jié)清掃術(shù)組具可比性。短期內(nèi)切口裂開(kāi)在活檢組和淋巴結(jié)清掃組分別為11.7%/34%(P＜0.0001),蜂窩織炎4.5%/21.3%(P＜0.0001)。該研究表明,早期外陰癌前哨淋巴結(jié)活檢的安全性是可接受的。

Hampl等研究表明,對(duì)127例T1– T3外陰癌患者的 125例SLN活檢,39例清掃淋巴結(jié)陽(yáng)性者中36例SLN活檢陽(yáng)性,敏感性為92.3%[7]。3例假陰性SLN者(假陰性率為7.7%)原發(fā)腫瘤均位于中線部位。作者認(rèn)為外陰鱗狀細(xì)胞癌篩選SLN是可行的,其準(zhǔn)確性依賴于SLN的部位和原發(fā)癌大小。若限定于臨床未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性淋巴結(jié)的T1期腫瘤,此假陰性率是可接受的。但此方法并不適合位于中線或接近中線的腫瘤。研究表明,采用超分期的前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)陰性預(yù)測(cè)值(Negative predictive value,NPV)從97%～100%[7-9],因此該方法具有較好的準(zhǔn)確性和安全性。

5 問(wèn)題與爭(zhēng)論

早期外陰癌前哨淋巴結(jié)活檢尚存在如下問(wèn)題：1)因病理學(xué)方法對(duì)微轉(zhuǎn)移的篩檢有一定的困難,應(yīng)發(fā)展檢測(cè)微轉(zhuǎn)移灶的敏感性更高的方法,如組織芯片技術(shù)等。但目前認(rèn)為,結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)如RT-PCR的前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)尚不具臨床實(shí)用性[10]。2)因本身SLN技術(shù)亦需要學(xué)習(xí)曲線且有賴于手術(shù)醫(yī)師的參與,將結(jié)合超分期的前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)常規(guī)用于早期外陰癌的治療過(guò)程需要對(duì)該技術(shù)的所有步驟進(jìn)行質(zhì)量控制[11]。確保具有較高陰性預(yù)測(cè)值的情況下方可將SLN結(jié)果作為是否行腹股溝淋巴結(jié)清掃的依據(jù)。3)對(duì)于中線部位或接近中線的外陰癌,前哨淋巴結(jié)活檢的臨床價(jià)值尚存爭(zhēng)議,需近一步研究。4)顯微鏡下淋巴病變的最佳治療選擇及大規(guī)模臨床推廣應(yīng)用等問(wèn)題仍待解決。

6 臨床共識(shí)

藍(lán)色染料和放射性示蹤劑法的前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)是檢測(cè)外陰鱗細(xì)胞癌是可靠的方法,具有手術(shù)創(chuàng)傷小、準(zhǔn)確性高等優(yōu)點(diǎn),降低廣泛淋巴結(jié)清掃術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥,有助于臨床治療個(gè)體化;但若適應(yīng)證選擇不當(dāng),則可能導(dǎo)致檢出率下降,增加假陰性的發(fā)生。合理地選擇患者進(jìn)行活檢是保證準(zhǔn)確性和安全性的前提。目前認(rèn)為,進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢的患者主要包括：T1或T2期,小于4cm,浸潤(rùn)深度小于 1mm的外陰鱗狀細(xì)胞癌,臨床無(wú)可疑髂腹股溝淋巴結(jié)陽(yáng)性患者[5,12]。大樣本的多個(gè)研究證明SLN技術(shù)的安全性和準(zhǔn)確性及評(píng)估微轉(zhuǎn)移灶的臨床價(jià)值,但按照循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度,Oonk等認(rèn)為前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)的證據(jù)強(qiáng)度屬于level3,即仍缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性臨床研究予以支持[4]。

7 結(jié)論

前哨淋巴結(jié)活檢結(jié)合超分期技術(shù)可精確評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié),陰性淋巴結(jié)的患者理論上具有較低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)而不必給予補(bǔ)充治療,從而提高療效,改善患者生活質(zhì)量。前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)在外陰癌治療中仍處于臨床探索階段,如獲得大樣本、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性臨床研究證據(jù)支持,則早期外陰癌的治療模式將發(fā)生根本性改變。

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