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    帕金森病診斷的過去、現(xiàn)在和將來

    2010-08-15 00:51:53康文巖陳生弟
    關(guān)鍵詞:診斷率磁共振病理

    康文巖, 陳生弟

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,帕金森病診療與研究中心,上海 200025)

    健康是人類幸福生活的基石,健康的體魄是人們所追求與向往的目標(biāo),因此,人類在誕生之初便同疾病做著不屈不撓的斗爭。帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,其相關(guān)癥狀在數(shù)千年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已有描述。作為一種影響多個系統(tǒng)的慢性神經(jīng)變性疾病,PD只有當(dāng)中腦多巴胺(DA)能神經(jīng)元減少 50%、紋狀體 DA遞質(zhì)降低 70%以上時才表現(xiàn)出臨床癥狀。它不僅表現(xiàn)出靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙主要癥狀,還表現(xiàn)出許多非運(yùn)動癥狀,與特發(fā)性震顫、進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮等多種疾病存在著一些相似的臨床表現(xiàn),使得 PD的準(zhǔn)確診斷存在一定的困難。隨著醫(yī)學(xué)知識的增長,人們對 PD的認(rèn)識也越來越深刻,對 PD的診斷也得到了長足的發(fā)展。

    自 1817年P(guān)arkinson首次詳述了PD的典型臨床表現(xiàn),PD的診斷便主要以其臨床癥狀為主。后來路易小體在中腦黑質(zhì)內(nèi)被發(fā)現(xiàn)并被作為主要的病理特征,是 PD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但這往往通過尸檢才能確診,對于患者疾病的診斷與治療并沒有任何實(shí)質(zhì)性的幫助。直到上世紀(jì) 60年代,開展左旋多巴治療PD,不僅有效地改善 PD的運(yùn)動癥狀,更為 PD的正確診斷提供了一條很有價值的診斷性治療的標(biāo)準(zhǔn)。伴隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展,人們對 PD的病因、發(fā)病機(jī)制、病理等不懈的研究,不僅進(jìn)一步揭開了 PD的神秘面紗,也發(fā)現(xiàn)了一系列診斷的新方法。因此,PD的診斷告別了單純依靠臨床表現(xiàn)診斷的昨天,逐步邁向借助輔助診斷的新時代。

    自上世紀(jì) 80年代磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)應(yīng)用于臨床,及其后各種影像技術(shù)的快速發(fā)展,使 PD的診斷得到質(zhì)的飛躍。雖然傳統(tǒng) MRI對 PD的明確診斷作用有限,但是它以及在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的磁共振容量分析(MRV)、磁共振質(zhì)子波譜(1H-MRS)、磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)等新技術(shù)對于 PD的鑒別診斷卻是必不可少的。最近一項研究表明,高分辨彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)對 PD患者診斷的敏感性與特異性高達(dá) 100%[1]。雖然目前這方面研究還不成熟,但至少可以看出其潛在的診斷價值。此外,正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography,PET)與單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(single photon emission computed tomography,SPECT)能夠直接反映 DA能神經(jīng)元突觸末梢的血流動力學(xué)、能量代謝等情況,對早期PD的診斷及與進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性等鑒別診斷具有很高的特異性。經(jīng)顱超聲(TCS)是PD診斷史上發(fā)展的一項新技術(shù),可在 90%原發(fā)性PD患者的黑質(zhì)區(qū)檢測到增強(qiáng)的回聲信號。作為一種快捷、簡便的輔助診斷方法,TCS對于 PD早期診斷及鑒別診斷發(fā)揮著一定的作用。

    1997年,α-synuclein基因突變的發(fā)現(xiàn)在 PD研究史上具有劃時代的意義。人們開始意識到遺傳因素在 PD發(fā)病過程中的重要作用。隨后,PARKIN、DJ-1、LRRK-2、UCHL-1等近 10個與 PD發(fā)病相關(guān)的基因逐漸被發(fā)現(xiàn)。從此,人們不僅揭開 PD發(fā)病機(jī)制神秘面紗,同時也打開了 PD基因診斷時代的大門。雖然家族性 PD只占 PD患病總數(shù)的 5%~10%,但可用于尋找有價值的基因標(biāo)志以助治療。這對于大多數(shù)非遺傳性 PD病患者同樣具有重要的意義。隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展,相信在不久的將來,我們可以利用基因芯片技術(shù)在人群中大范圍、高通量篩選 PD可能的致病基因,普及基因診斷。

    為了快速、準(zhǔn)確、盡早地診斷 PD,人們一直在致力于尋找各種特異性的生物標(biāo)記物,為 PD的早期診斷提供幫助。由于高香草酸(HVA)是 DA的最終代謝產(chǎn)物,而 5-羥色胺(5-HT)和 DA有著相似的酶系統(tǒng),所以當(dāng) DA減少時,利用高效液相色譜(HPLC)可檢測到患者的腦脊液(CSF)及尿液中 HVA相應(yīng)減少,CSF中的 5-HT也會減少。然而這些在臨床診斷中的實(shí)際應(yīng)用還有相當(dāng)大的距離。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)等新興學(xué)科的迅速發(fā)展,國際上掀起了在 PD患者CSF與外周血中尋找生物標(biāo)記物的熱潮。研究發(fā)現(xiàn)在 PD患者 CSF中,多個蛋白表達(dá)出現(xiàn)明顯差異,并發(fā)現(xiàn)超氧化物歧化酶 -1(SOD1)的亞型被氧化修飾[2,3],而在外周血中發(fā)現(xiàn)了 laminin、beta-2等 4個表達(dá)明顯差異的基因[4]。雖然這些研究距離臨床應(yīng)用尚有一定時日,但是隨著研究的不斷深入,相信在不久的將來,PD早期診斷標(biāo)記物必將會為廣大患者早期診斷提供幫助。

    在各種診斷技術(shù)發(fā)展的同時,PD癥狀和體征的系統(tǒng)量表評估也在不斷發(fā)展之中,國際診斷標(biāo)準(zhǔn)及適合我國的診斷標(biāo)準(zhǔn)也在日趨成熟且不斷完善之中,雖然有研究表明目前廣泛應(yīng)用的英國腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷率最高可達(dá) 90%,但也有尸檢證實(shí)常規(guī)臨床方法診斷仍有 24%~35%的誤診率[5]。

    2005年,我國大約有 PD患者 200萬,預(yù)計 2030年將達(dá)到 500萬[6]。在新加坡,每例 PD患者每年直接或間接消耗的社會資源已達(dá) 1萬多美元[7]。面對如此龐大的患病群體,一方面,社會、家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不容樂觀,各種醫(yī)療問題接踵而至,提高 PD診斷率成為一種迫切的需要;但另一方面,也為我國的 PD病因、發(fā)病機(jī)制、病理、診斷研究提供了豐富的病例資源。

    為提高診斷率,充分利用資源優(yōu)勢,未來 PD的診斷需做到:臨床實(shí)踐中,在現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上,緊密結(jié)合睡眠障礙、嗅覺障礙、抑郁、自主神經(jīng)功能異常等非運(yùn)動癥狀,充分運(yùn)用各種影像技術(shù),以及左旋多巴和阿樸嗎啡試驗(yàn)等,同時還應(yīng)利用最新研究進(jìn)展結(jié)合生物標(biāo)記、基因篩查 PD易患群體,尋找充足的證據(jù),綜合分析,這樣便可使 PD診斷率提高到一個新的層次??茖W(xué)研究方面,由于目前在 PD病理方面研究還很少,我們應(yīng)加大資金、人力的投入,加強(qiáng)病理方面的研究,建立 PD患者腦庫、基因庫等,進(jìn)行全蛋白質(zhì)組、全基因組相關(guān)分析,尋找易感基因,加快基因芯片技術(shù)在人群中篩選、診斷廣泛應(yīng)用的步伐;利用新技術(shù)尋找可行的診斷標(biāo)記物;加強(qiáng)患者病例資料采集、隨訪,提高對 PD及相關(guān)變性疾病臨床特點(diǎn)的認(rèn)識;不斷開發(fā) MRI、PET、SPECT等影像技術(shù)潛在的診斷價值,從多方面為 PD的診斷提供可靠依據(jù)。

    隨著基礎(chǔ)、臨床研究的不斷深入,未來的 PD診斷應(yīng)注重基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐緊密結(jié)合,加快科研成果向臨床轉(zhuǎn)化的速度,增加研究結(jié)果的科學(xué)性和有效性以避免不必要的資源浪費(fèi)。同時,加強(qiáng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師診療水平的培訓(xùn),統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn),將是 PD診斷的主要發(fā)展趨勢之一。在未來的時間里,借助于我國科技的發(fā)展與經(jīng)濟(jì)實(shí)力的提升,以及豐富的病例資源,早期、簡便、準(zhǔn)確診斷 PD的夢想終將實(shí)現(xiàn)。這將為及早、合理治療 PD,提高患者的生活質(zhì)量,節(jié)省珍貴的醫(yī)療資源提供堅實(shí)的基礎(chǔ)。

    [1]Vaillancourt DE,Spraker MB,Prodoehl J,et al.High-resolution diffusion tensor imaging in the substantia nigra ofde novo Parkinson disease[J].Neurology,2009,72:1378-1384.

    [2]Guo J,Sun Z,Xiao S,etal.Proteomicanalysisof the cerebrospinal fluid of Parkinson’s disease patients[J].Cell Res,2009,19:1401-1403.

    [3]Sinha A,Srivastava N,Singh S,etal.Identification of differentially displayed proteins in cerebrospinal fluid of Parkinson’s disease patients:a proteomic approach[J].Clin Chim Acta,2009,400:14-20.

    [4]GrünblattE,Zehetmayer S,Jacob CP,et al.Pilot study:peripheral biomarkers for diagnosing sporadic Parkinson’s disease[J].JNeural Transm,2010,117:1387-1393.

    [5]Jankovic J,Rajput AH,McDermott MP,et al.The evolution of diagnosis in early Parkinson disease.Parkinson Study Group[J].Arch Neurol,2000,57:369-372.

    [6]Dorsey ER,Constantinescu R,Thompson JP,etal.Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations,2005 through 2030[J].Neurology,2007,68:384-386.

    [7]Zhao YJ,Tan LC,Li SC,et al.Econom ic burden of Parkinson’s disease in Singapore[J].Eur J Neurol,2010[Epub ahead of print].

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