非甾體抗炎藥的研究＊

姜愛(ài)霞

(山東藥品食品職業(yè)學(xué)院,山東 淄博 255011)

非甾體抗炎藥的研究＊

姜愛(ài)霞

(山東藥品食品職業(yè)學(xué)院,山東 淄博 255011)

非甾體抗炎藥臨床應(yīng)用廣泛,是僅次于抗感染藥的第二大類藥物。本文闡述了其作用機(jī)制,簡(jiǎn)述了其發(fā)展簡(jiǎn)史,并說(shuō)明了其研發(fā)新方向以及新適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)。

非甾體抗炎藥;環(huán)氧合酶;一氧化氮;雙重抑制劑

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSA IDs)是指具有解熱、鎮(zhèn)痛和消炎作用而非類固醇結(jié)構(gòu)的藥物。臨床應(yīng)用極為廣泛,是僅次于抗感染藥的第二大類藥物。

1 非甾體抗炎藥(NSA IDs)的作用機(jī)制

非甾體抗炎藥通過(guò)抑制環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX),阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素(p rostaglandins,PGs),從而產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛和消炎作用[1]。COX存在兩種同工酶:COX-1和COX-2。研究表明[2],COX-1屬于體內(nèi)的正常成分,在大多數(shù)組織中均有表達(dá),激活后促進(jìn)前列腺素的合成,具有保護(hù)胃黏膜及調(diào)節(jié)腎血流量等功效。COX-2是誘導(dǎo)酶,存在于炎癥部位,如滑膜細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi),在致炎因子的誘導(dǎo)下激活,其產(chǎn)物導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放,誘發(fā)疼痛和炎癥。NSA IDs對(duì)兩者抑制強(qiáng)度的差異可導(dǎo)致不同的藥理效應(yīng):抑制COX-1可減少胃腸道及腎臟等部位生理性前列腺素的產(chǎn)生,從而表現(xiàn)出各種毒副作用;抑制COX-2則可抑制炎癥組織前列腺素的產(chǎn)生,從而發(fā)揮抗炎、消腫和鎮(zhèn)痛作用。

Hishinuma T等[3]的研究表明,COX酶在調(diào)節(jié)心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面起重要作用,其作用主要通過(guò)調(diào)節(jié)前列環(huán)素(PGI2)與血栓素A2(TXA2)的比例而實(shí)現(xiàn)。XA2/PGI2比例失衡會(huì)改變心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài),從而導(dǎo)致各種心血管并發(fā)癥。PGI2主要由存在于大血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性COX-2介導(dǎo)產(chǎn)生,有抑制血小板聚集、舒張血管和抗平滑肌增殖作用。而TXA2主要由存在于血小板的活性COX-1誘導(dǎo)合成,可致血小板聚集、血管收縮和平滑肌增厚。有研究表明,敲除PGI2受體的小鼠,因消除了PGI2的血管舒張作用,并且對(duì)血小板激活物的反應(yīng)及對(duì)血管損傷的增殖反應(yīng)均增強(qiáng),而表現(xiàn)為血壓的升高和粥樣硬化形成,提示PGI2在限制TXA2對(duì)心血管的影響方面具有重要作用。由于血壓升高本身可加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成,直接導(dǎo)致血管重建,隨著COX-2被抑制時(shí)間的延長(zhǎng),血管結(jié)構(gòu)最終發(fā)生改變。COX-2被抑制也可能使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊失去穩(wěn)定性,導(dǎo)致血栓的形成。而在敲除 TXA2受體的同型小鼠,這種效應(yīng)不存在[4]。

基于對(duì)COX-1和COX-2抑制作用的不同,可將NSA IDs分為選擇性COX-1抑制劑(阿司匹林)、非選擇性COX抑制劑(如布洛芬、萘普生、吡羅昔康、雙氯芬酸等)、選擇性COX-2抑制劑(如美洛西康、氯諾昔康等)和特異性C0X-2抑制藥(如塞來(lái)昔布)。

2 非甾體抗炎藥(NSA IDs)的發(fā)展簡(jiǎn)史[5]

1898年,由德國(guó)拜耳藥廠首先合成的阿司匹林是最早用于風(fēng)濕熱及關(guān)節(jié)炎的治療藥物。由于其在大劑量時(shí)才能發(fā)揮消炎止痛作用并伴隨明顯的胃腸道副作用,逐被新上市NSA IDs所取代。

1952年,保泰松(苯丁唑酮)問(wèn)世,為第一個(gè)被命名的非甾體抗炎藥。因其抗炎鎮(zhèn)痛效果顯著,被廣泛應(yīng)用30多年。至20世紀(jì)80年代,因相關(guān)的不良反應(yīng),如粒細(xì)胞和血小板減少,甚至再生障礙性貧血等,而逐漸被限制使用或禁用。

1963年,屬吲哚乙酸類NSA IDs的代表藥消炎痛上市,雖然其抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用較強(qiáng),但因胃腸道、肝臟和腎臟等毒副作用其使用受到限制。

1969年,布洛芬上市,繼之丙酸類NSA IDs(如萘普生)、苯乙酸類NSA IDS(如雙氯芬酸)、昔康類NSA IDs(如炎痛喜康等)相繼面世。它們既可保持良好的療效,又能明顯降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,受到醫(yī)生和病人的偏愛(ài)。

20世紀(jì)80年代,新型烯醇酸類NSA IDs(如美洛昔康)、磺酰苯胺類NSA IDs(如尼美舒利)、萘基烷酮類(如萘丁美酮)先后上市,在維持原有NSA IDs療效的基礎(chǔ)上,這些藥物的副作用又有所下降。

20世紀(jì)90年代初,由于COX-1和COX-2的發(fā)現(xiàn)及其生理作用的揭示,研制出COX-2特異性抑制劑即昔布類NSA IDs,已經(jīng)上市的藥物包括治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的塞來(lái)昔布及治療骨關(guān)節(jié)炎和鎮(zhèn)痛的羅非昔布等。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)該類藥物可產(chǎn)生嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng),其使用受到限制。

3 非甾體抗炎藥(NSA IDs)的研發(fā)方向

3.1 一氧化氮釋放型非甾體類抗炎藥[6]

一氧化氮(NO)參與調(diào)節(jié)多種生理功能,不僅在參與調(diào)節(jié)血管張力方面有重要作用,還可抑制單核細(xì)胞及血小板粘附,血管平滑肌增殖,參與免疫反應(yīng),炎癥反應(yīng)等。更重要的是,一氧化氮也是一個(gè)胃腸粘膜防衛(wèi)的重要介質(zhì),其在胃腸道的保護(hù)作用上與PGs基本相同,且兩者有協(xié)同作用。因此如果能在NSA IDs上引入一個(gè)能產(chǎn)生NO的部分,它們的抗炎、鎮(zhèn)痛活性均比其母體藥物強(qiáng),而對(duì)胃及腎的不良發(fā)應(yīng)大大降低。

3.2 雙重性抑制劑

傳統(tǒng)的NSA IDs藥物大多只能使COX的活性受到抑制,而花生四烯酸除經(jīng)過(guò)環(huán)氧化酶(COX)代謝途徑產(chǎn)生許多炎癥介質(zhì)外,亦可通過(guò)5-脂氧酶(5-LOX)代謝途徑產(chǎn)生大量白三烯等致炎物質(zhì)。單純制約其中一條代謝途徑將引起大量的花生四烯酸進(jìn)入其它代謝途徑,從而造成炎癥介質(zhì)發(fā)展。因此,Vane提出一個(gè)作用全面且毒副作用小的抗炎藥應(yīng)對(duì)COX和5-LOX同時(shí)產(chǎn)生抑制作用。M erck公司開(kāi)發(fā)的COX與5-LOX雙重抑制劑ML-3000可以通過(guò)模COX與5-LOX的共同底物-花生四烯酸而克服上述毒性。亞摩爾濃度的ML-3000即可有效抑制COX和5-LOX。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、雙盲、有關(guān)劑量的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,骨關(guān)節(jié)炎病人分別使用100、200、400 mg ML-3000,1日兩次,最初的試驗(yàn)結(jié)果顯示, 200 mg和400 mg組較安慰劑組具有明顯更強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛功效,但最低劑量組則無(wú)此功效;且用藥組未見(jiàn)由嚴(yán)重的不良發(fā)應(yīng),胃腸道耐受性甚佳。

4 非甾體抗炎藥(NSA IDs)的新適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)

由于非甾體抗炎藥(NSA IDs)對(duì)環(huán)氧合酶途徑均有不同程度的影響,而此途徑已被認(rèn)為與多種腫瘤的發(fā)展有關(guān),如結(jié)腸直腸癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、婦科腫瘤及血液腫瘤等,因此NSA IDs可開(kāi)發(fā)用于癌癥的預(yù)防與治療。已經(jīng)證實(shí)阿司匹林可預(yù)防結(jié)腸直腸癌,塞來(lái)昔布可預(yù)防皮膚癌,羅非昔布可預(yù)防結(jié)腸直腸癌[7]。舒林酸(Sulindac)應(yīng)用于家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)患者的治療,能顯著減少息肉的數(shù)量,預(yù)防結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā),降低結(jié)腸腺癌的發(fā)生,從而顯示出獨(dú)特的療效。

5 結(jié)束語(yǔ)

非甾體抗炎藥物種類繁多,應(yīng)用廣泛,市場(chǎng)巨大。最近的心血管方面不良反應(yīng)告誡人們,必須科學(xué)和謹(jǐn)慎地看待此類藥物的發(fā)展,不斷通過(guò)臨床研究和實(shí)踐總結(jié)來(lái)發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)更為安全、有效、經(jīng)濟(jì)合理的藥物,提高和改善患者的生命質(zhì)量。

[1]Flower R T,Vane J R.Inhibition of p rostaglandin synthesis in brain exp lains the anti-pyretic activity of paracetama1[J]. Nature,1972,240:410-411.

[2]Needleman P,Isakson P C.The discovery and function of COX-2[J].J Rheumatol,1997,24(Suppl 49):6-8.

[3]Hishinuma T,Tsukamoto H,Suzuki K,et al.Relationship between thromboxane/p rostacyclin ratio and diabetic vascular comp lications[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2001,65:191-196.

[4]Egan KM,Law son J A,Fries S,etal.COX-2-derived p rostacyclin confersatherop rotection on femalemice[J].Science, 2004,306:1954-1957.

[5]張風(fēng)山,聶英坤.非甾體抗炎藥[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2002,36(4):342-344.

[6]齊若梅,王振綱,王樹(shù)歧.2003藥理學(xué)進(jìn)展:一氧化氮的研究進(jìn)展[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2003.

[7]馬培奇.對(duì)腫瘤具有預(yù)防作用的藥物[J].藥學(xué)進(jìn)展,2004,28(3):138-139.

(責(zé)任編輯:劉乃生)

Research and Summary about Non-steroidal Anti-inflammatory Medicine

JIANG Ai-xia
(Shandong Drug and Food Vocational College,Zibo 255011,China)

The non-steroidal anti-inflammatory drug is w idesp read in clinical app lication,and is only inferior to the anti-infection drug to be the second broad heading medicine.This article elaborated its function mechanism,summarized its brief history of development,and exp lained its new direction of researches aswell as the new indication development.

non-steroidal anti-inflammatory drug,cyclooxygenase COX,nitric oxide(NO),dual inhibito r

2010-07-10

姜愛(ài)霞(1963-),女,山東昌邑人,山東藥品食品職業(yè)學(xué)院副教授。研究方向:非甾體類抗炎藥和抗生素類藥物的合理用藥。

R961 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1671-4288(2010)06-0096-03