急性粒細(xì)胞白血病繼發(fā)第二腫瘤的臨床觀察

展新榮 梁波 王羽 尹俊杰 王中良

近年來(lái)隨著化學(xué)療法與放射療法的進(jìn)步，急性白血病患者的治療效果與長(zhǎng)期生存率大大提高，而第二次原發(fā)腫瘤的發(fā)生率也日漸增高。有研究表明一般在初次診斷為惡性腫瘤的20年，將有8% ～12%患者發(fā)展為第二腫瘤[3]，腫瘤患者中第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率高達(dá)12%[1]，第二原發(fā)腫瘤已成為主要的致死原因之一[2]。在本院近20年來(lái)收治的白血病患者中有2例患者繼發(fā)第二腫瘤，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

1.1 一般資料 2位繼發(fā)第二腫瘤的患者，1例為男性，1例為女性，均為長(zhǎng)期在我院門診與病房治療者。其均為急性粒細(xì)胞白血病。所有病例其急性粒細(xì)胞白血病的診斷主要由骨髓象來(lái)決定，伴發(fā)第二腫瘤均在本院經(jīng)病理確診惡性腫瘤的類型。

1.2 治療方法 白血病患者骨髓中存在正常的多克隆造血和白血病性單克隆造血兩類細(xì)胞。急性白血病的治療目的是恢復(fù)持久的正常多克隆造血。為此，需要大量殺滅白血病惡性克隆細(xì)胞，造成嚴(yán)重的骨髓抑制，以使正常造血得到恢復(fù)。2例患者均應(yīng)用DA(3+7)方案【DNR 45 mg/(m2·d)靜脈注射，第1～3天;Arac-C 100 mg/(m2·d)，持續(xù)靜脈滴注，第1～7天。】經(jīng)過(guò)幾個(gè)療程治療后，女性患者并未達(dá)到完全緩解(CR)，改用FLAG方案【氟達(dá)拉濱25～30 mg/(m2·d)，第1～5 天;Ara-C 2 g/(m2·d)，第1～5天;G-CSF5 μg/(kg·d)，至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常。】與EMA91方案【MTZ12 mg/(m2·d)，第1～3天;Ara-C 500 mg/(m2·d)，第 1～3、8～10天;VP-16200 mg/(m2·d)，第8～10天;第4～8天予 GM-CSF 5 μg/(kg·d)】交替進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療后，該女性患者達(dá)到CR。此后，用 AA 方案【AMSA100 mg/(m2·d)，第7、8、9天;HD-Ara-C 3 g/m2，每12 h一次，第1～4天】、DA方案及CAG方案【LD-Ara-C 10 mg/m2，每12 h一次，第1～14天;阿克拉霉素14 mg/(m2·d)，第 1 ～4 天;G-CSF200 μg/(m2·d)，第1～14天】交替進(jìn)行鞏固、強(qiáng)化治療。隨后用DA方案進(jìn)行維持治療，在維持治療期間每3個(gè)月加強(qiáng)1次，總療程3年。

1.3 治療結(jié)果 療效評(píng)定均按照成人急性髓系白血病診療建議進(jìn)行療效評(píng)定。2例患者中位完全緩解時(shí)間達(dá)32個(gè)月。2例患者最后均因第二原發(fā)腫瘤晚期死亡。

2 討論

在同一患者身上同時(shí)發(fā)生兩種不同來(lái)源的或不同性質(zhì)的惡性腫瘤稱為重復(fù)癌或多原發(fā)癌[5]，如腫瘤患者經(jīng)化療或放療之后發(fā)生與原發(fā)腫瘤性質(zhì)完全不同的腫瘤稱為繼發(fā)腫瘤(或第二腫瘤)。許多抗癌藥物，尤其是烷化劑，本身就是致癌物質(zhì)。烷化劑可與DNA交聯(lián)引起基因突變，并使5號(hào)染色體和7號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失，可能激活癌基因ras，并使抑癌基因P53變異失去與致瘤蛋白結(jié)合的能力，從而失去抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[6]，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑(如阿霉素)可與DNA、拓?fù)洚悩?gòu)酶形成三聯(lián)體阻斷該酶連接活性，使DNA鏈斷裂，引起ALL-1基因重排，畸變?nèi)旧w導(dǎo)致異常克隆，從而成為腫瘤細(xì)胞。1990年，國(guó)際抗癌研究中心(IARC)頒布的化學(xué)致癌物評(píng)定專刊中，對(duì)人致癌的第Ⅰ類致癌物中有一半為藥物，其中抗癌藥物占主要地位。現(xiàn)在肯定對(duì)人有致癌作用的抗癌藥物有硫唑嘌呤、白消安、瘤可寧、甲基環(huán)已亞硝脲、環(huán)磷酰胺、甲氧呋豆素、噻替派、蘇消安等。可能對(duì)人致癌的Ⅱa類藥物有阿霉素、氮雜胞苷、氯乙亞硝脲、環(huán)已亞硝脲、吡葡亞硝脲、順氯氨鉑、氮芥、鹽酸甲基芐肼等。究其原因，可能是細(xì)胞毒制劑的使用進(jìn)一步損害了患者全身和局部的免疫能力，降低了機(jī)體的免疫監(jiān)視功能，并激活了體內(nèi)潛在的致癌病毒，增加了誘發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)性[4]。選用以上藥物治療癌癥完全是基于利弊權(quán)衡。本病例中2位患者在使用這類藥物治療第一種癌癥后，又因該藥物的使用導(dǎo)致了第二種癌癥發(fā)生，女性患者引起了乳腺癌，男性患者引起了肺癌;此外，化療藥物抑制身體細(xì)胞免疫，也是2位患者化療后引起第二種原發(fā)性腫瘤的因素之一。免疫抑制劑環(huán)胞素A(CsA)也屬于對(duì)人致癌的第Ⅰ類致癌藥物。另外，化療期間常用于治療白細(xì)胞減少的粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等細(xì)胞因子也可能為第二次原發(fā)腫瘤的誘發(fā)因素之一。某些實(shí)體瘤中酪氨酸激酶活性常常增高[7]，其是否與實(shí)體瘤形成有關(guān)尚待證明。另外，骨髓移植后第二腫瘤的發(fā)生亦較常見(jiàn)，有報(bào)道移植后發(fā)生的第二腫瘤中以與EB病毒感染有關(guān)的B細(xì)胞淋巴增殖性疾病最多[8]。本組病例中2位患者均經(jīng)過(guò)反復(fù)化療，多次使用細(xì)胞毒藥物，并多次反復(fù)使用細(xì)胞因子G-CSF，這些都是已被證明了的引起第二原發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)因素。

近年來(lái)，第二次原發(fā)腫瘤發(fā)生率有增高趨勢(shì)。究其原因，與下列因素有關(guān):①第1次原發(fā)腫瘤的有效治療使第2次原發(fā)腫瘤發(fā)生的患者群體增多;②患者存在與第1種原發(fā)癌相同的外源性腫瘤發(fā)病相關(guān)因素，如自然環(huán)境、生活條件等;③患者的遺傳素質(zhì)決定本身對(duì)腫瘤的易感傾向;④化/放療損傷患者淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)免疫監(jiān)視功能，降低機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞或突變細(xì)胞的監(jiān)視作用，其醫(yī)源性免疫缺陷也使宿主抗腫瘤的免疫效應(yīng)降低;⑤多種藥物聯(lián)合化療與大劑量化、放療的廣泛應(yīng)用，使患者接受大量的化學(xué)致癌物與電離輻射，尤其是造血干細(xì)胞移植的普及使患者接受致死量的化、放療治療。本研究中2例第二原發(fā)腫瘤患者，均使用了大量的化學(xué)致癌物，從而損傷了患者自身的免疫監(jiān)視功能，并激活了體內(nèi)潛在的致癌病毒，以及DNA修復(fù)功能異常，從而增加了誘發(fā)第二腫瘤的危險(xiǎn)性;亦與患者自身的遺傳素質(zhì)、生活環(huán)境等因素有關(guān)。

第二次原發(fā)腫瘤的預(yù)防也和第一次原發(fā)腫瘤的預(yù)防一樣分為三級(jí)預(yù)防措施:一級(jí)預(yù)防是防患于未然;二級(jí)預(yù)防是篩檢癌前病變或早期癌癥病例，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，防患于開(kāi)端;三級(jí)預(yù)防是研究合理的治療方案，提高生存率與生存質(zhì)量。一般認(rèn)為分子病理學(xué)檢查，也稱分子診斷，是目前較好的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷腫瘤的手段。例如繼發(fā)性白血病患者的白血病細(xì)胞數(shù)目在體內(nèi)需增殖到109～1012以上，骨髓檢查才可以發(fā)現(xiàn)其異常，但用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)可檢出白血病細(xì)胞數(shù)在106左右的微小病變，用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)可檢出3 log的5q、7q染色體缺失(5q、7q染色體缺失是繼發(fā)性白血病常見(jiàn)的染色體異常)，而且第二次原發(fā)腫瘤的發(fā)生常涉及多個(gè)基因變化，用分子生物學(xué)檢查可早期發(fā)現(xiàn)其基因的異常變化。

對(duì)于急性粒細(xì)胞白血病的治療，近幾十年來(lái)已取得令人鼓舞的進(jìn)展，但第一次原發(fā)腫瘤根治后，醫(yī)源性腫瘤-第二次原發(fā)腫瘤的發(fā)生又成為棘手的新問(wèn)題。由于患者發(fā)病時(shí)年齡偏大，該研究中2例患者發(fā)現(xiàn)第二腫瘤時(shí)年齡均＞60歲，一般情況又欠佳，所以其治療較第一次原發(fā)腫瘤困難，最后2例患者均因第二原發(fā)腫瘤晚期而死亡，因此，如何減少第二次原發(fā)腫瘤的發(fā)生，是制定第一次原發(fā)腫瘤治療方案時(shí)所必須注意的問(wèn)題。腫瘤預(yù)防應(yīng)該是21世紀(jì)腫瘤治療的方向。研究第二次原發(fā)腫瘤的發(fā)病機(jī)制，預(yù)防第二次原發(fā)腫瘤的發(fā)生和規(guī)范其診治方案是急需提到研究日程上來(lái)的課題。

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