急性缺血性卒中的治療進(jìn)展

王運(yùn)良 謝 鵬

1)解放軍第一四八中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 淄博 255300 2)重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 重慶 400016

卒中是引起死亡的第三大原因和導(dǎo)致殘疾的主要原因,給社會(huì)帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。大多數(shù)為缺血性卒中,顱內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血占15%。美國FDA批準(zhǔn)用于治療發(fā)病3 h以內(nèi)的急性缺血性卒中的唯一藥物是組織纖溶酶原激活物(tPA),但多數(shù)病人沒能接受tPA治療,最常見的原因是超過3 h的時(shí)間窗。最近提出的治療策略為發(fā)病3 h以上病人治療的安全性和有效性提出新的希望。本文就急性缺血性卒中治療的新進(jìn)展以及從癥狀發(fā)作1 h到數(shù)天常見問題的處理做一綜述。

1 早期治療

缺血性卒中的早期治療包括穩(wěn)定生命體征、保護(hù)通氣道、供氧、血液動(dòng)力學(xué)支持,以及神經(jīng)學(xué)評估、腦影像學(xué)檢查和溶栓適應(yīng)證的評估等。

1.1氣道保護(hù)和供氧急性卒中病人由于吸入和肺炎有呼吸衰竭的危險(xiǎn),面部和延髓無力或者意識(shí)水平改變,對氣道保護(hù)和分泌物清除面臨很大困難。缺氧可加重腦缺血性損害,需密切監(jiān)測病人,目的是使氧飽和度＞95%。如果病人需要?dú)夤懿骞?應(yīng)給予短效的鎮(zhèn)靜劑,盡量減少與插管有關(guān)的血液動(dòng)力學(xué)的改變。對需要?dú)夤懿骞艿淖渲胁∪?還沒有前瞻性實(shí)驗(yàn)研究建立理想的通氣模式。清醒病人常需要壓力通氣,而顱內(nèi)壓(ICP)增高或昏迷病人推薦同步間歇正壓通氣或輔助控制通氣,對ICP升高的病人,呼吸末端正壓＞10 cmH2O的通氣可能有害[1]。

機(jī)械通氣的病人常需要給予鎮(zhèn)靜劑,但鎮(zhèn)靜劑可引起低血壓和腦灌注壓降低導(dǎo)致額外的腦損傷。異丙酚活性期短,但長期大量使用可產(chǎn)生異丙酚灌注綜合征,多見于兒童患者,成人也可發(fā)生,并有代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、低血壓、心動(dòng)過緩性心律失常和死亡的報(bào)道,提示非連續(xù)性長期使用鎮(zhèn)靜劑應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測病人的神經(jīng)功能變化。

1.2血壓和液體治療急性缺血性卒中病人在發(fā)病最初幾天常有血壓升高,有多種原因,包括腦缺血的生理性代償、ICP升高、疼痛或發(fā)病前的高血壓。治療高血壓的優(yōu)點(diǎn)包括防止缺血性梗死的出血轉(zhuǎn)化和腦水腫加重,但血壓過低能減少梗死周圍部位的腦血流,使卒中加重。

對血壓正常的個(gè)體,維持平均動(dòng)脈壓于50～150 mm-Hg,長期高血壓病人需要更高的平均動(dòng)脈壓以維持正常腦血流。由于多數(shù)卒中病人長期患有高血壓,血壓降低可引起腦低灌注和加重缺血。除非病人接受溶栓治療,有急性高血壓如主動(dòng)脈夾層、高血壓腦病、急性腎衰、急性肺水腫或急性心?；蛘哂衅渌哐獕旱慕勺C如近期手術(shù)外,一般應(yīng)升高血壓而不是使血壓降低。美國卒中協(xié)會(huì)指南推薦,除非收縮壓超過200 mmHg或舒張壓＞120 mmHg,一般不給予降壓治療。如果病人接受溶栓治療,提倡維持收縮壓≤180 mmHg或舒張壓≤105 mmHg。如果有血壓降低的指征,應(yīng)提醒避免低血壓。多種降低血壓的藥物,如α和β腎上腺素能阻滯劑(拉貝洛爾)、鈣通道阻滯劑(尼卡地平)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(依那普利)允許用于卒中病人,因?yàn)檫@些藥物與硝普鈉和肼苯噠嗪相似,擴(kuò)張腦血管或增高ICP的可能性小[2]。

某些顱外或顱內(nèi)血管嚴(yán)重狹窄的腦缺血病人可能從升高血壓中獲得益處,尤其是使用等滲液、新福林、多巴胺或去甲腎上腺素將平均動(dòng)脈壓升高20%～25%者,但應(yīng)密切監(jiān)測病人的神經(jīng)功能和血液動(dòng)力學(xué),對這種治療結(jié)果的影響正在評估之中。對缺血性腦損傷病人,治療的目的是達(dá)到最大腦灌注壓和平衡損傷區(qū)腦血流,重要的是評估病人的體液狀態(tài)和糾正脫水,由于卒中病人入院時(shí)可能存在脫水,而且多數(shù)不能耐受口服液體攝入,應(yīng)立即給予輸注生理鹽水,應(yīng)避免給予低滲液,因?yàn)樗鼈兛杉又啬X水腫和升高ICP[3]。

2 診斷

2.1神經(jīng)學(xué)檢查應(yīng)用國立研究院健康和卒中分級(jí)(NIHSS)對卒中病人進(jìn)行有效和重復(fù)的神經(jīng)缺失評估,設(shè)計(jì)系列的神經(jīng)病學(xué)檢查以評估病人的警覺水平、理解力、運(yùn)動(dòng)、感覺、視覺和語言功能。

2.2影像學(xué)檢查CT和MRI能對卒中類型(出血或缺血)或腦血管疾病做出快速診斷,先進(jìn)的CT和MRI腦灌注技術(shù)能幫助發(fā)病3 h以外病人的血管再通治療提供益處。

CT是最廣泛應(yīng)用的腦成像技術(shù),CT掃描能排除顱內(nèi)出血,血管腔內(nèi)新鮮血塊有時(shí)在阻塞動(dòng)脈表現(xiàn)為高密度。CT掃描也能顯示梗死的早期跡象,包括腦實(shí)質(zhì)腫脹(溝回消失)、腦組織(低密度)或灰白質(zhì)分界不清。腦梗死3 h以內(nèi)使用tPA治療的早期征象是出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)輕度增加,但不認(rèn)為是tPA治療的禁忌證,很少見有發(fā)病3 h內(nèi)CT掃描表現(xiàn)大面積低密度區(qū),證實(shí)癥狀發(fā)作時(shí)間的準(zhǔn)確性非常重要。近10%蛛網(wǎng)膜下腔出血非增強(qiáng)CT表現(xiàn)陰性,對突然嚴(yán)重頭痛而CT掃描正常的病人必須腰穿檢查以排除蛛網(wǎng)膜下腔出血[4]。

應(yīng)用CT血管造影評價(jià)顱內(nèi)和頸部血管狹窄與血管阻塞,需要從周圍血管注射適當(dāng)?shù)牡鈱Ρ葎?150～170 ml),盡管CT血管造影增加腎功能障礙的發(fā)生,但這種危險(xiǎn)相對少。在腦CT血管造影和CT灌注的研究中,同等劑量下,1 075例病人僅4例(0.37%)肌酐增高或＞0.5 mg/dL,CT血管造影尤其用于治療時(shí)間窗以外血管內(nèi)溶栓的病人,能對血塊的部位和擴(kuò)散提供有價(jià)值的信息,也是動(dòng)脈血塊溶解的指征。CT血管造影也可用于帶有起搏器或體內(nèi)有其他金屬異物不能進(jìn)行MRI掃描病人的頭頸血管評估,以及幽閉癥或嚴(yán)重疾病不能耐受M RI掃描的病人。灌注CT掃描評估腦灌注能檢測絕對腦血流,有助于證實(shí)腦損傷的可逆程度,缺點(diǎn)是不能在所有血管區(qū)域完全顯像而受到一定限制[5]。某些研究發(fā)現(xiàn),灌注CT可以將腦梗死和缺血半暗帶之間區(qū)別開來。所有CT檢查包括非增強(qiáng)CT、CT血管造影和灌注CT可以在10 min內(nèi)完成。

MRI對腦實(shí)質(zhì)有較好的分辨率,尤其對小腦和腦干比CT的分辨率高,M RI彌散加權(quán)成像(DWI)檢測水分子的隨機(jī)彌散可發(fā)現(xiàn)早期細(xì)胞中毒性水腫,由于依賴能量的鈉離子和水的交換失敗,缺血性腦損傷極早期水分子運(yùn)動(dòng)受限。在缺血發(fā)生后數(shù)分鐘DWI顯示異常信號(hào),而非增強(qiáng)CT需在梗死后數(shù)小時(shí)才出現(xiàn)異常信號(hào)。并非所有腦損傷的擴(kuò)散受限都是由于腦梗死引起,腦瘤、癲、腦部感染、瘋牛病和中毒代謝性疾病有時(shí)也引起腦損傷部位DWI的擴(kuò)散受限。磁共振血管造影(M RA)對腦和頸部血管評估,采用的是磁場內(nèi)血液運(yùn)動(dòng)引起的流動(dòng)空隙,MRA的缺點(diǎn)之一是可能過高估計(jì)動(dòng)脈狹窄的程度或在沒有完全阻塞時(shí)得出動(dòng)脈阻塞的印象。

MRI灌注加權(quán)磁共振血管造影(PWI)檢測腦組織的相對腦血流,注射順磁性增強(qiáng)劑追蹤檢查最先通過腦實(shí)質(zhì)的物質(zhì),用于檢測各種參數(shù),包括注射劑到達(dá)時(shí)間、平均循環(huán)時(shí)間和相對腦血流容積。灌注圖后處理時(shí)間花費(fèi)5～40 min,應(yīng)用PWI和DWI可以識(shí)別3～6 h時(shí)間窗以外再通治療的益處,大的灌注缺失和小的彌散異常與血管阻塞時(shí)間窗不匹配。癥狀發(fā)作后3～6 h接受tPA治療的病人,引起血管再通和PWI缺失消失,病人的神經(jīng)狀態(tài)改善。如仍有血管阻塞,DWI損傷可能增加到PWI損害相應(yīng)的程度,臨床改善機(jī)會(huì)減小[6]。

2.3急診實(shí)驗(yàn)室評估和其他檢查除腦成像外,需快速完成某些實(shí)驗(yàn)檢查以評估病人是否是tPA治療的指征,包括全血細(xì)胞數(shù)、凝血參數(shù)和血糖。所有急性卒中病人應(yīng)完善心電圖檢查,是否存在心肌缺血和心律失常如房顫。應(yīng)檢查血尿素氮和肌酐濃度,尤其對暴露于碘增強(qiáng)劑的病人。在選擇性病人,應(yīng)考慮以下檢查：(1)動(dòng)脈血?dú)夥治?(2)心臟標(biāo)志物包括肌鈣蛋白和腦鈉尿肽;(3)肝功能和血氨濃度(對意識(shí)水平障礙不能解釋其原因者);(4)胸部X線(對呼吸困難和缺氧病人);(5)血培養(yǎng)(發(fā)熱病人考慮膿毒性栓塞);(6)尿液毒理學(xué)篩查(對可能有藥物濫用病人);(7)腦電圖(懷疑有癲者);(8)腰穿(對可疑腦膜炎和蛛網(wǎng)膜下腔出血者);(9)如果頸部受傷或可疑者,頸部CT。

3 急性缺血性卒中的治療

3.1抗血小板治療對不適宜tPA治療的病人,阿司匹林是治療急性卒中唯一被評估的藥物。中國急性卒中試驗(yàn)入選卒中發(fā)作48 h內(nèi)21 106例病人,每日接受阿司匹林160 mg或者安慰劑連續(xù)4周,阿司匹林組病死率復(fù)發(fā)率明顯降低。國際卒中試驗(yàn)表明,隨機(jī)單獨(dú)使用阿司匹林(300 mg/d)、單獨(dú)皮下注射肝素、阿司匹林與肝素合用或卒中發(fā)作時(shí)二者均不用,在阿司匹林組,最初2周卒中復(fù)發(fā)明顯減少,6個(gè)月時(shí)死亡和殘疾有減少趨勢。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,多數(shù)專家同意缺血性卒中48 h內(nèi)使用阿司匹林治療,對接受tPA的病人,應(yīng)在溶栓治療后24 h開始抗血小板治療[7]。

3.2靜脈溶栓治療tPA是一種特異的纖維蛋白溶解劑,激活纖溶酶原為纖溶酶,纖溶酶是裂解纖維蛋白的蛋白酶。神經(jīng)疾病和卒中國立研究院(NINDS)急性卒中研究組入選624例病人,于癥狀發(fā)作3 h內(nèi)給予隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究,對所有卒中類型,分兩部分研究平評估靜脈tPA作用(75%的推薦劑量為心肌梗死的劑量),第1部分研究tPA的早期療效,并顯示在治療后24 h NIHSS評分改善4分或以上,3個(gè)月時(shí)功能結(jié)果評估也顯示tPA組結(jié)果改善。這為第2部分研究對結(jié)果的證實(shí)鋪平了道路,第2部分的主要終結(jié)點(diǎn)是3個(gè)月時(shí)應(yīng)用某些指標(biāo)對結(jié)果進(jìn)行評估故：NIHSS、巴塞指數(shù)、改良的Rankin分級(jí)、格拉斯哥分級(jí)。所有結(jié)果顯示tPA組有一定益處。tPA治療組神經(jīng)學(xué)評分有11%～13%的改善,但顱內(nèi)出血比例(6.4%)高于安慰劑組(0.6%),而病死率類似[8]。根據(jù)這些結(jié)果,FDA批準(zhǔn)在卒中發(fā)作3 h內(nèi)應(yīng)用tPA治療,劑量為0.9 mg/kg,最大劑量90 mg,具體情況參見中國卒中治療指南。

3.3超過3 h時(shí)間窗的靜脈溶栓治療歐洲合作組急性卒中研究(ECASS)完成2項(xiàng)試驗(yàn)評估,癥狀發(fā)作6 h以內(nèi)的中度-嚴(yán)重半球卒中病人接受靜脈tPA治療,ECASSⅠ使用心肌梗死劑量的 85%(1.1 mg/kg,最大劑量 100 mg),ECASSⅡ使用心肌梗死劑量的75%(0.9 mg/kg,最大劑量90 mg)。ECASSⅠ入選620例病人,17%終止協(xié)議,主要原因是入院時(shí)CT掃描沒有證實(shí)梗死,排除這部分病人后,tPA組與安慰劑組相比改良的Rankin評分明顯好轉(zhuǎn)。在ECASSⅠ的所有入選病人中,治療組癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為20%,安慰劑組7%,出血比例增加可能與tPA的劑量有關(guān)(1.1 mg/kg,最大劑量 100 mg),高于 NINDS對 tPA的研究。ECASSⅡ入選800例病人,3個(gè)月時(shí)主要終結(jié)點(diǎn)顯示結(jié)果良好,解釋為改良的 Rankin評分 0～1。

對缺血性卒中阿替普酶急性溶栓是一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn),在3～5 h時(shí)間窗內(nèi)靜脈應(yīng)用阿替普酶,期中分析顯示治療組益處的可能性較低,該研究被極早終止。歐洲和澳大利亞的某些臨床試驗(yàn)對尿激酶治療急性卒中進(jìn)行評估,意大利和歐洲的多中心急性卒中試驗(yàn)用6 h時(shí)間窗靜脈注射尿激酶150萬U(100%的心肌梗死劑量),澳大利亞使用相同劑量,但時(shí)間窗為4 h,由于治療組出血以及不能被接受的高病死率以及癥狀性顱內(nèi)出血的高發(fā)生率,所有這些試驗(yàn)被早期終止[9]。

3.4溶栓和抗血小板的新制劑最近對溶栓藥物進(jìn)行選擇性評估,如蝮蛇抗栓酶,是一種來源于毒蛇的酶,裂解纖維蛋白原并促進(jìn)血管壁釋放內(nèi)源性纖溶酶原激活物。Ⅲ期蝮蛇抗栓酶研究比較了卒中癥狀發(fā)作6 h內(nèi)使用蝮蛇抗栓酶與安慰劑的療效,發(fā)現(xiàn)3個(gè)月時(shí)功能沒有明顯不同,存活組巴塞指數(shù)≥95(或回歸到卒中前水平)。去氨普酶是在吸血蝙蝠唾液中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白酶,與人類纖溶酶原激活物類似,與tPA比較,前者起效快并引起持續(xù)血管再通作用,根據(jù)Ⅱ期實(shí)驗(yàn)結(jié)果(DEDAS和DIAS試驗(yàn)),對急性卒中伴有M RI或CT半暗帶,時(shí)間窗為3～9 h,結(jié)果顯示3個(gè)月時(shí)與安慰劑相比沒有明顯不同。單獨(dú)應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑及與小劑量的tPA合用也進(jìn)行評估,卒中的安全性研究-影像學(xué)評估對單獨(dú)應(yīng)用阿昔單抗或與瑞替普酶合用進(jìn)行評價(jià),初步結(jié)果提示允許聯(lián)合治療而不單獨(dú)使用阿昔單抗[10]。

盡管某些新藥能用于急性缺血性卒中病人,但目前的治療仍強(qiáng)調(diào)NINDS和FDA規(guī)定的靜脈注射 tPA,劑量0.9 mg/kg,最大劑量 90 mg,癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)近6%。

3.5動(dòng)脈溶栓直接動(dòng)脈注射溶栓劑到血塊部位并機(jī)械性破壞血塊,小劑量的tPA能降低全身出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)。動(dòng)脈溶栓的缺點(diǎn)是對時(shí)間和穿刺的特殊需求,并要神經(jīng)放射學(xué)家與重癥監(jiān)護(hù)人員24 h觀察,因此受到一定限制。

PROACT隨機(jī)臨床試驗(yàn)分別評估尿激酶原加靜脈注射肝素與安慰劑加靜脈注射肝素對大腦中動(dòng)脈阻塞＜6 h病人的療效,動(dòng)脈溶栓機(jī)械破壞血塊的作用沒有得到承認(rèn)。PROACTⅠ選取46例病人,顯示動(dòng)脈灌注尿激酶與安慰劑比較血管再通的比例增加,尿激酶組癥狀性顱內(nèi)出血的比例是15.4%,而安慰劑組是7.1%。在 PROACTⅡ試驗(yàn)中,尿激酶組40%的病人有明顯的益處,3個(gè)月時(shí)功能結(jié)果改善良好,而安慰劑組為25%。尿激酶組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為10%,安慰劑組為2%。由于尿激酶在美國不能用于臨床,在選擇性病例交替使用尿激酶和tPA動(dòng)脈溶栓可取得明顯效果[11]。急性卒中的動(dòng)脈溶栓治療沒有得到FDA批準(zhǔn),但對中動(dòng)脈阻塞病人在癥狀發(fā)作后3～6 h內(nèi)以及CT掃描沒有梗死體征的病人可考慮使用,病死率高的原因與基底動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈分叉處阻塞有關(guān),動(dòng)脈溶栓治療應(yīng)根據(jù)病人的具體情況考慮。

3.6靜脈和動(dòng)脈聯(lián)合溶栓治療某些前瞻性研究對靜脈和動(dòng)脈聯(lián)合溶栓治療進(jìn)行評估,在急性較大血管阻塞病人聯(lián)合治療比單一治療更有效,卒中健康介入治療試驗(yàn)Ⅰ(IMSⅠ)聯(lián)合靜脈和動(dòng)脈溶栓方法,對急性卒中并有神經(jīng)缺失(NIHSS≥10)病人的可行性和安全性進(jìn)行評估。卒中癥狀發(fā)作3 h內(nèi)接受靜脈注射tPA0.6 mg/kg 30 min以上,如果血管造影仍存在阻塞,5 h內(nèi)動(dòng)脈注射tPA。IMS的病人3個(gè)月病死率和癥狀性顱內(nèi)出血的比例與單獨(dú)靜脈注射tPA類似,與經(jīng)典的靜脈注射tPA比較,IMS個(gè)體沒有顯示出更好的臨床結(jié)果。研究結(jié)果證實(shí)靜脈和動(dòng)脈聯(lián)合治療對血管再通是安全和可行的,這種方法聯(lián)合使用血管內(nèi)支架對血管再通的效果正在研究之中[12]。

3.7機(jī)械碎栓最近研發(fā)的某些血管內(nèi)器械能從腦循環(huán)中清除血塊,已在急性缺血性卒中不適于tPA治療或靜脈注射治療失敗的病人中檢驗(yàn),并得到FDA的批準(zhǔn)。MERCI在2項(xiàng)非對照選擇性病人分兩部分進(jìn)行觀察,卒中癥狀持續(xù)3～8 h或＜3 h但對tPA有禁忌證的病人,顯示46%病人有部分或完全血管再通,90 d時(shí)46%病人神經(jīng)功能預(yù)后良好,7%病人有臨床操作并發(fā)癥。多個(gè)MERCI試驗(yàn)檢驗(yàn)器械性能并允許前期tPA治療,盡管沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,再通率較好(68%),病死率低于30%,新器械開發(fā)的研究將進(jìn)一步完善[13]。

對急性心肌梗死病人,血管成形和支架治療優(yōu)于溶栓治療。這種方法在動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈血栓形成比栓塞引起的阻塞更有效,多數(shù)腦卒中是由動(dòng)脈到動(dòng)脈的栓塞或心源性栓塞引起,盡管進(jìn)行血管成形治療,但這種類型的血塊易回彈到阻塞的部位。隨著技術(shù)的進(jìn)一步完善,血管成形和支架植入在未來急性缺血性卒中的治療中將發(fā)揮更重要的作用。

3.8神經(jīng)保護(hù)策略多數(shù)神經(jīng)保護(hù)劑在局部缺血的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中取得進(jìn)展,但在臨床研究中沒有顯示益處,部分是由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的限制。然而,神經(jīng)保護(hù)劑對急性缺血性卒中的意義仍然在某些Ⅲ期實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行。最明顯的神經(jīng)保護(hù)策略之一是輕、中度低溫(低于正常溫度的2～5℃)治療,低溫與缺血性損害明顯減少和行為改善的結(jié)果關(guān)系相一致,盡早使用低溫似乎益處作用最大。對急性缺血性卒中低溫治療的時(shí)間窗還缺乏了解,但可能限于缺血發(fā)作后數(shù)h內(nèi)。低溫對急性缺血性卒中病人的可行性已在某些先期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行檢驗(yàn),對卒中發(fā)作后12 h內(nèi)病人應(yīng)用低溫治療,與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比沒有明顯的臨床益處,但該研究顯示血管內(nèi)冷卻到33℃是可行的,多數(shù)病人能夠耐受。血管內(nèi)冷卻治療卒中時(shí)間窗延長的試驗(yàn)正在進(jìn)行,以了解低溫與血管內(nèi)tPA聯(lián)合治療清醒卒中病人0～6 h時(shí)間窗的可行性和安全性。

NXY-059,一種氧化氰自由基捕獲劑治療急性缺血性卒中(SAINT)試驗(yàn)評估發(fā)現(xiàn),卒中發(fā)作后6 h血管內(nèi)應(yīng)用NXY-059有一定益處。SAIN TⅠ期入選1 700多例急性缺血性卒中病人,90 d時(shí)改良的Rankin分級(jí)檢驗(yàn),治療組顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。Ⅱ期試驗(yàn)入選3 300多例病人,沒有證實(shí)這種結(jié)果[14]。正在進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)評估神經(jīng)保護(hù)劑對缺血性卒中的作用,包括卒中治療的應(yīng)用領(lǐng)域,評估卒中發(fā)作2 h內(nèi)靜注鎂劑的益處,以及卒中發(fā)作5 h內(nèi)給予大劑量的白蛋白的研究等。

3.9抗凝治療對卒中急性期抗凝預(yù)防復(fù)發(fā)或?qū)毙宰渲胁∪搜娱L抗凝治療沒有支持性證據(jù)。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn),對225例急性缺血性卒中病人靜脈滴注肝素7 d,與對照組比較,治療組卒中進(jìn)展或神經(jīng)結(jié)果沒有明顯不同。國際卒中試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),肝素組降低14 d時(shí)卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)被顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)增加所抵消,小劑量肝素組(5 000 U,2次/d)僅輕度降低病死率,出血的危險(xiǎn)沒有明顯增加。小劑量肝素與阿司匹林聯(lián)合治療卒中的復(fù)發(fā)率最低,與單獨(dú)使用小劑量肝素相比不增加出血的危險(xiǎn)。對急性缺血性卒中伴有房顫病人能明顯減少卒中的復(fù)發(fā),但增加14 d時(shí)顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)而否定了其潛在益處[15]。

低分子量肝素對急性缺血性卒中的研究評估沒有發(fā)現(xiàn)有益的作用,TOAST試驗(yàn)的亞組分析發(fā)現(xiàn),對大動(dòng)脈粥樣硬化引起的卒中病人預(yù)后較好。最近對亞洲大動(dòng)脈阻塞疾病(頸內(nèi)、外動(dòng)脈)卒中病人研究發(fā)現(xiàn),低分子量肝素(那曲肝素)沒有優(yōu)于阿司匹林的支持性證據(jù),然而,次要結(jié)果顯示大動(dòng)脈粥樣硬化引起的急性卒中病人應(yīng)用低分子肝素是合適的。

4 缺血性卒中的并發(fā)癥

4.1出血轉(zhuǎn)化卒中病人溶栓治療的可怕并發(fā)癥是顱內(nèi)出血,急性缺血性卒中接受tPA治療癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率約為6%,并與較高的發(fā)病率和病死率有關(guān)。溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素包括癥狀的嚴(yán)重性、入院時(shí)CT有早期梗死體征、老年、收縮壓升高、血小板減少、血糖升高、糖尿病、先天性心臟病、治療時(shí)間延長、纖溶酶原激活物抑制劑濃度降低。存在1個(gè)或以上的危險(xiǎn)因素不認(rèn)為是tPA治療的禁忌證,但病人其他條件應(yīng)符合NINDS的標(biāo)準(zhǔn)[16]。

tPA在出血部位的生物半衰期是45 min,多數(shù)tPA相關(guān)的出血發(fā)生在治療后最初幾小時(shí)內(nèi),假如病人在應(yīng)用tPA期間有明顯的神經(jīng)功能改變,應(yīng)停止用藥并行頭顱CT掃描,應(yīng)立即完成實(shí)驗(yàn)室檢查,包括凝血參數(shù)、纖維蛋白原、全血細(xì)胞數(shù)和血小板。如果診斷為癥狀性顱內(nèi)出血,推薦給予新鮮冰凍血漿(5～10 ml/kg)和冷凝蛋白質(zhì)(0.1 bag/kg)。

4.2腦水腫缺血性卒中伴腦水腫病人的生命危險(xiǎn)是腦疝、腦干受壓、昏迷和死亡。中動(dòng)脈供血區(qū)較大的半球梗死以及小腦大面積梗死病人危險(xiǎn)性大。缺血性梗死引起的質(zhì)量效應(yīng)在癥狀發(fā)作后3～5 d達(dá)高峰,臨床檢查在檢測腦水腫加重、局部組織改變、即將發(fā)生的溝回疝或小腦幕疝比持續(xù)顱內(nèi)壓監(jiān)測更敏感,因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)病人,局部損傷和壓迫引起的臨床惡化比全腦顱內(nèi)壓增高發(fā)生早。

對可疑有顱內(nèi)壓升高的病人,早期治療應(yīng)保持足夠通氣、呼吸和循環(huán)功能,頭部抬高30°以降低顱內(nèi)壓和保持最佳腦靜脈回流?？紤]應(yīng)用甘露醇、高滲鹽水或二者兼顧,甘露醇能抽取腦組織細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間質(zhì)的水分,同時(shí)也是自由基清除劑,抑制細(xì)胞程序性死亡-凋亡,降低血黏度。應(yīng)用0.5～1.0 g/kg負(fù)荷劑量,隨后每6 h注射 0.25 g/kg。甘露醇的主要并發(fā)癥是血容量減少、低血壓和滲透性利尿引起的電解質(zhì)紊亂,推薦高滲鹽水與甘露醇交替,尤其對血容量減少病人有利。突然停用甘露醇或高滲鹽水后可發(fā)生水腫反彈,試驗(yàn)和臨床研究提示高滲鹽水在治療卒中相關(guān)的腦水腫和顱內(nèi)壓升高時(shí)優(yōu)于甘露醇。由于考慮到影響腦血流,過度通氣僅在緊急情況下使用。皮質(zhì)激素盡管在腦瘤和腦膿腫病人減輕腦水腫有效,但不能改善缺血或出血性卒中有關(guān)的腦水腫,由于皮質(zhì)激素?zé)o效果且加重病情而應(yīng)當(dāng)盡量避免使用[17]。

半球梗死伴有占位效應(yīng)的病人,去骨瓣的目的是作為挽救生命的措施,逆轉(zhuǎn)質(zhì)量效應(yīng)和腦組織移位、降低顱內(nèi)壓、改善腦灌注和預(yù)防繼發(fā)性損害。某些研究證實(shí)能降低病死率和改善神經(jīng)結(jié)果,尤其對半球梗死一側(cè)去骨瓣減壓的年輕病人(＜60歲)。最近公布的3項(xiàng)研究證實(shí)一側(cè)去骨瓣減壓降低病死率和功能結(jié)果。12個(gè)月時(shí)存活的比例為40%,Rankin分級(jí)評分4分。然而,決定減壓手術(shù)應(yīng)根據(jù)病人的個(gè)體情況,對小腦大面積梗死、尤其是伴有腦積水、腦干受壓和神經(jīng)功能惡化的病人可能有一定益處。

4.3深靜脈血栓形成深靜脈血栓形成和肺栓塞是卒中病人早期死亡的原因,約5%。小劑量或低分子量肝素能預(yù)防深靜脈血栓形成。在PROTECT研究中,低分子量肝素(citraparin)與未分級(jí)肝素(5000 U,皮下注射,3/d)在預(yù)防近端深靜脈栓塞、肺栓塞與急性缺血性卒中病人靜脈栓塞死亡方面同等有效,出血事件類似[18]。PREVAIL的研究發(fā)現(xiàn),與未分級(jí)肝素(5000 U,皮下注射,2次/d)比較,依諾肝素能明顯降低血栓栓塞的危險(xiǎn),2組之間癥狀性顱內(nèi)出血和顱外出血發(fā)生率類似。對預(yù)防深靜脈血栓形成來說,最初24 h內(nèi)已接受溶栓治療的病人不應(yīng)再接受抗凝治療,對臥床不能接受肝素或低分子肝素的治療者提示給予連續(xù)器械壓迫。

4.4高血糖動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),高血糖與大面積腦梗死有關(guān)。也有報(bào)道入院時(shí)血糖升高預(yù)后不良,高血糖也與腦水腫增加有關(guān),使用不使用tPA均有較高的出血轉(zhuǎn)化比例。卒中病人常有血糖突然升高,是急性期交感神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng),根據(jù)這種觀察,推薦避免輸注含葡萄糖的液體并經(jīng)常檢查血糖,用短效胰島素糾正高血糖,嚴(yán)格控制血糖對卒中結(jié)果的影響需進(jìn)一步研究[19]。

4.5發(fā)熱發(fā)熱對卒中產(chǎn)生不利影響,高熱可加重臨床結(jié)果,包括促使炎癥反應(yīng)、增加興奮毒性氨基酸的釋放和在已受影響的腦血流狀態(tài)增加腦代謝需求。卒中病人肺炎和泌尿道感染常見,對發(fā)熱病人應(yīng)著重檢查。深靜脈血栓形成也可能引起發(fā)熱,對不能解釋發(fā)熱原因的病人應(yīng)該考慮。需進(jìn)一步研究評估急性卒中使用退熱藥物和低溫療法的作用,對神經(jīng)損害病人體溫處理的詳細(xì)研究可能會(huì)發(fā)現(xiàn)這方面的問題。

5 結(jié)論

所有急性缺血性卒中病人發(fā)病3 h以內(nèi)且符合NINDS標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)給予tPA治療,靜脈注射tPA癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)近6%。對急性卒中不符合tPA治療或tPA治療失敗者給予動(dòng)脈tPA和機(jī)械碎栓是選擇性治療策略。對這些治療的益處需要進(jìn)一步研究評估。急性缺血性卒中病人應(yīng)維持正常血糖濃度、正常體液量和正常體溫。適量的高血壓可能有益,但接受tPA治療的病人,血壓應(yīng)維持或＜180/105 mmHg。對半球梗死有威脅生命的腦水腫病人需要高滲治療,早期手術(shù)減壓可能有益。正在研究的新的治療策略包括多模式的成像技術(shù)以證實(shí)超過3 h時(shí)間窗接受tPA治療的益處,新的溶栓制劑和神經(jīng)保護(hù)治療。

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