前列地爾注射液在糖尿病并發(fā)癥中的應(yīng)用

趙士清

糖尿病的慢性并發(fā)癥可遍及全身各重要器官，與遺傳易感性、胰島素抵抗、高血糖、氧化應(yīng)激等多方面因素的相互影響有關(guān)，表現(xiàn)為大血管病變、微血管病變、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等［1］。微血管病變是糖尿病的特異性并發(fā)癥，其典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚，主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)、心肌組織。糖尿病腎病是慢性腎臟病的主要病因。臨床常用改善微循環(huán)的藥物以減輕癥狀，延緩并發(fā)癥的進展。大量研究顯示，前列地爾(PGE1)在改善微循環(huán)、減少尿蛋白、保護腎功能方面作用顯著。

1 藥理作用

內(nèi)源性前列腺素類(PGEs)由花生四烯酸轉(zhuǎn)化而來。細胞受到刺激時，細胞膜磷脂在磷脂酶A2作用下釋放出花生四烯酸(AA)和血小板活化因子(PAF)，游離AA經(jīng)脂氧酶、環(huán)氧酶兩條途徑被轉(zhuǎn)化。AA經(jīng)環(huán)氧酶(COX)途徑被催化生成PGEs和血栓素類(TXs)，PGEs是一類具有20個碳原子的不飽和脂肪酸，具有廣泛的藥理作用，如舒張血管、抑制血小板聚集、收縮胃腸道平滑肌、影響呼吸道平滑肌和子宮平滑肌等。

PGEs具有合成難、代謝快、作用廣泛、易致不良反應(yīng)等特點。前列地爾(PGE1)有擴張血管、抑制血小板聚集的作用，可增加血流量，改善微循環(huán)。靜滴后經(jīng)肺循環(huán)迅速被代謝，經(jīng)腎排泄，血漿半衰期為 5 ～10 min［2］。

1.1 擴張血管 前列地爾可直接舒張血管平滑肌和抑制神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，對肺、心、腎及全身的動脈、靜脈都有擴張作用［3］。

1.2 抑制血小板聚集 抑制血小板釋放血栓烷A2(TXA2)，降低紅細胞聚集性、改善其變形能力、降低血液粘度、改善血液流變學;激活血小板膜內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量升高，直接對抗TXA2釋放誘導的血管收縮與血栓形成［3］。

佟晶潔等［4］給糖尿病腎病患者輸注前列地爾注射液10 μg/d，3周后低切變及高切變率下全血黏度、血漿黏度、血沉、血沉方程K值、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞剛性指數(shù)、纖維蛋白原、血小板聚集率均顯著低于實驗開始時(P＜0.01)，紅細胞變形指數(shù)顯著高于實驗開始時(P＜0.01)，低切變率下全血黏度、血沉、血沉方程K值、紅細胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原、血小板聚集率均顯著低于未應(yīng)用前列地爾組(P＜0.05)。

1.3 保護血管內(nèi)皮功能 實驗顯示前列地爾通過升高血清一氧化氮(NO)，降低內(nèi)皮素(ET)，抑制動脈粥樣硬化(AS)斑塊形成，具有保護血管內(nèi)皮的功能［5］。

1.4 前列地爾還具有排鈉、利尿、強心、改善冠狀循環(huán)、保護心肌、穩(wěn)定溶酶體膜、清除免疫復合物、清除非蛋白氮保護腎功能等作用［6］。

2 前列地爾的常見劑型及研究進展

前列地爾已上市的劑型有普通粉針劑、粉針劑易于保存，不良反應(yīng)有與注射部位相關(guān)的疼痛、瘙癢，惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)反應(yīng)，頭痛、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。前列地爾的脂肪乳水針注射劑(凱時)，增加了藥物的穩(wěn)定性，對病變血管有特殊親和性，具有靶向性、高效性、不良反應(yīng)低的特點。前列地爾尿道栓、前列腺素E1乳膏(比法兒)用于勃起功能障礙。新劑型有注射用前列地爾脂質(zhì)體及長循環(huán)前體脂質(zhì)體，前列地爾普通凍干粉、前列地爾凍干粉(環(huán)糊精包合物)，前列地爾脂肪乳凍干粉，鼻粉劑和口腔制劑(舌下片、口腔貼片、口腔含片)，注射用前列地爾膠束，這些劑型均有助于提高藥物穩(wěn)定性，減少刺激性［7］。

傳統(tǒng)的PGE1粉針劑在體內(nèi)代謝很快，每通過1次肺循環(huán)有80%被滅活，需采用大劑量(100～200 μg)、長時間(5 h)持續(xù)靜脈給藥。前列地爾注射液(凱時)是將前列地爾封入直徑0.2 μm的脂質(zhì)微球中，分散于水相中形成脂肪乳注射液，由于脂微球的包裹，使前列地爾不易失活，具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，從而發(fā)揮擴張血管、抑制血小板凝集的作用。該制劑的靶向部位是病變的、炎性反應(yīng)的、痙攣的血管，機制如下:正常血管的內(nèi)壁光滑而致密，脂微球附著很少，病理狀態(tài)下血管內(nèi)壁粗糙，血流由平流變?yōu)橥牧鳎瑑?nèi)壁細胞間隙炎癥時也可擴大至200 nm以上，脂微球就可以吸附、嵌頓在這些部位。由于采用了脂微球，大大減少了肺滅活，可在病變部位聚集，緩慢釋放藥物，作用維持24 h，在病變處的藥物濃度可達普通制劑的10～20倍［8］。

3 前列地爾在糖尿病并發(fā)癥治療中的應(yīng)用

許多研究表明前列地爾治療糖尿病腎病可降低尿蛋白、血肌酐、尿素氮;治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，可改善運動神經(jīng)傳導速度(MNCV)、感覺神經(jīng)傳導速度(SNCV);治療糖尿病足等皮膚感染可改善血液黏度、改善癥狀。前列地爾在呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病等方面也有廣泛的應(yīng)用。

3.1 治療糖尿病腎病 蔣曉宇［9］用前列地爾(凱時)治療早期糖尿病腎病(Ⅲ期)36例，24 h尿微量白蛋白排泄率較對照組(36例)明顯下降(P＜0.01)，3例用藥后出現(xiàn)注射部位血管疼痛，減慢滴速后癥狀消失。

郭世彪等［10］用前列地爾(白求恩醫(yī)科大學研制)治療糖尿病腎病30例，4周后24 h尿白蛋白排泄率、尿β2微球蛋白較治療前有顯著下降(P＜0.01)，24 h尿白蛋白排泄率較對照組20例(國產(chǎn)依那普利)有顯著差異(P＜0.05)。

陳楓等［11］用前列地爾(凱時)治療糖尿病腎病42例(分為臨床期腎功能正常組和臨床期腎功能不全組2個亞組)，4周后治療組24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮較治療前下降(P＜0.01)，對照組與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義。

劉鴻、陳石先［12］用前列地爾(凱時)治療糖尿病腎病35例并進行3個月隨訪，治療14 d后24 h尿蛋白定量、尿β2微球蛋白較對照組31例降低(P＜0.05)，治療后3個月隨訪指標無明顯回升。

歐亞萍［13］用前列地爾治療糖尿病腎病26例，與對照組26例(厄貝沙坦)相比4周后腎小球濾過率均下降(P＜0.01)，血肌酐水平下降(P＞0.05)，兩組24 h尿蛋白無明顯變化。

3.2 治療糖尿病周圍神經(jīng)病變 謝壯麗［14］用前列地爾(凱時)治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變86例，治療后正中神經(jīng)、腓神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度、感覺神經(jīng)傳導速度較對照組80例(僅控制血糖)有顯著差異(P＜0.01)。

閆濟民［15］用前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變42例，與對照組44例(彌可保治療)相比，正中神經(jīng)、腓神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度及感覺神經(jīng)傳導速度、療效差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

殷紅偉［16］用前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變40例，2個療程后正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度及感覺神經(jīng)傳導速度較治療前有不同程度改善(P＜0.05)。

李紅梅、林靜［17］用前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變58例，治療后癥狀明顯改善，正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度及感覺神經(jīng)傳導速度較治療前有不同程度改善(P＜0.05)，血管內(nèi)徑與血流量較治療前明顯改善(P＜0.05)。

馬開顏、李青［18］治療糖尿病周圍神經(jīng)病變66例，總有效率89.39%，對照組22例(甲鈷胺治療)58.10%(P＜0.05)，治療前后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度、感覺神經(jīng)傳導速度明顯改善。

3.3 治療糖尿病皮膚潰瘍 劉啟亮等［19］用前列地爾脂微球制劑治療糖尿病性皮膚潰瘍36例，包括頸部、手背、小腿、踝部、足背、足掌、足趾潰瘍，總有效率77.78%，用藥4周后血漿黏度、全血黏度及血小板聚集率均有下降，與對照組35例(靜脈滴注丹參400 mg/次)和治療前相比有顯著差異(P＜0.01)。

3.4 治療糖尿病足 郭愛珍［20］用前列地爾(凱時)治療糖尿病足50例，總有效率86%，與對照組22例(銀杏葉提取物)相比有顯著差異(P＜0.01)。使用前列地爾2周左右，創(chuàng)口處新鮮肉芽開始生長，用藥4周時大部分患者跛行、麻木癥狀明顯改善，6周后脛后神經(jīng)傳導速度明顯加快。余韓波［21］用前列地爾治療糖尿病足28例，總有效率89.3%，與對照組28例(丹參注射液治療)相比有顯著差異(P＜0.05)。

3.5 前列地爾的其他應(yīng)用 治療慢性腎功能不全:前列地爾可以抑制免疫反應(yīng)，抑制免疫復合物和抗體形成，抑制炎性細胞浸潤和細胞因子的活化。直接作用于血管平滑肌，擴張腎動脈和抗血小板聚集，增加腎血流量和腎小球濾過率，改善腎小球內(nèi)高壓力和高凝狀態(tài)，降低尿蛋白含量和改善腎功能。李鳳玲［22］用前列地爾注射劑(凱時)治療糖尿病腎病、高血壓性腎病、痛風性腎病、慢性腎炎及其他疾病引起的慢性腎功能不全35例，患者血尿素氮、肌酐、尿酸、尿量治療后有明顯變化(P＜0.05)，24 h尿蛋白下降顯著(P＜0.01)。

前列地爾尚可用于治療心絞痛、心力衰竭、肺心病、肺動脈高壓、周圍動脈硬化閉塞癥、心肌梗死、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性肺栓塞、肺結(jié)核大咯血、支氣管哮喘、慢阻肺、腦梗死、肺性腦病、肝性腦病等［23］。

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