淺論基質(zhì)金屬蛋白酶與心肌纖維化

湯正艷

正常心臟組織主要包括心肌細(xì)胞和非肌性成分，非肌性成分主要為心肌成纖維細(xì)胞(CFb)和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，非肌性細(xì)胞約占心臟細(xì)胞總數(shù)的2/3左右，其中90%以上為心肌成纖維細(xì)胞，主要功能為合成、分泌細(xì)胞外基質(zhì)、維持房室壁的彈性和緊張程度［1］。

1 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一組鋅離子依賴性內(nèi)肽酶，包括多個結(jié)構(gòu)相似、能夠消化基質(zhì)和基膜的酶，目前至少已確定了18種。根據(jù)結(jié)構(gòu)域及酶與底物親和力的不同分為膠原酶、明膠酶、間質(zhì)溶解酶和膜型金屬蛋白酶［2］。MMP表達(dá)下調(diào)和酶激活過度受抑，可能參與了許多表現(xiàn)為ECM過多沉積的病理過程(如動脈粥樣硬化、多種結(jié)締組織疾病和重要臟器纖維化形成過程等)［3］。此外，細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)物(EMM-PRIN)，具有誘導(dǎo) MMP基因表達(dá)的作用［4-7］。MMP主要以酶原的形式分泌到細(xì)胞外，需經(jīng)過蛋白酶的水解才能活化，已發(fā)現(xiàn)MMP有3種不同的激活方式，第一種是細(xì)胞外由血清蛋白酶所介導(dǎo)，即通過絲氨酸蛋白酶(如血清酶、胰蛋白酶、尿激酶等)分解酶原，使金屬蛋白酶中半胱氨酸序列的Zn-Cys斷裂而具有部分活性，再通過別的金屬蛋白酶如MMP-3進(jìn)一步分解，形成具有完全活性的MMP;第二種是原生質(zhì)膜上由膜型MMP所介導(dǎo)，這一機(jī)制被認(rèn)為在細(xì)胞轉(zhuǎn)移、降解細(xì)胞周圍基質(zhì)過程中起著重要作用;第三種是細(xì)胞內(nèi)激活。文獻(xiàn)也證實MT-MMP也存在著細(xì)胞內(nèi)激活，但其機(jī)制有待進(jìn)一步研究［8］。

2 基質(zhì)金屬蛋白酶與心肌纖維化

心肌纖維化是指在許多病理狀態(tài)下(如心肌梗死、高血壓和擴(kuò)張性心肌病等)導(dǎo)致心肌間質(zhì)成份-成纖維細(xì)胞增殖，有研究表明，肥大細(xì)胞的增多和減少參與心肌纖維化的進(jìn)程［9］。以往對纖維化形成機(jī)制的研究多聚焦在對ECM合成的調(diào)節(jié)方面。近年來，人們注意到ECM降解也與心肌纖維化形成關(guān)系密切，其中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)的調(diào)節(jié)起著重要的作用。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的發(fā)現(xiàn)使人們更進(jìn)一步的認(rèn)識了心肌纖維化的過程。細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)控是一個復(fù)雜的過程，并不單單依賴于MMP的活化，近期研究還發(fā)現(xiàn)了一種可以抑制MMPs活性的抑制因子，即基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs).現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4種 TIMP，分別命名為 TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMP-1(28 kDa)由巨噬細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞產(chǎn)生，廣泛存在于組織和體液中，能被多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生;而TIMP-2(21 kDa)多隨MMP-2的表達(dá)而表達(dá)，很少受細(xì)胞因子的誘導(dǎo);TIMP-3僅存在于ECM中;TIMP-4在心臟中有較高表達(dá)。TIMP分為兩個功能區(qū)，其N端功能區(qū)的半胱氨酸殘基與MMP的鋅離子活性中心結(jié)合，其C端功能區(qū)與MMP的其他部位結(jié)合，以1∶1的比例形成MMP-TIMP復(fù)合體，從而阻斷MMP與底物結(jié)合，屬于轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制［10，11］。MMPs與 TIMPs共同調(diào)節(jié) ECM 的代謝，MMPs/TIMPs的失平衡亦是導(dǎo)致心肌纖維化的主要機(jī)制之一。

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