重視氟喹諾酮類藥物的副作用

胡麗

（四川省廣元市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，四川廣元 628000）

自從1962年喹諾酮藥用于臨床以后，特別是1980年第3代喹諾酮藥用于臨床以后，因其抗菌譜廣、血藥濃度高、組織分布廣、與許多抗菌藥物無交叉耐藥性、可以口服、使用方便，使臨床抗感染治療向前跨出了一大步。第3代喹諾酮藥在其母核的第6位碳原子上加一個(gè)氟原子，稱為氟喹諾酮。在其側(cè)鏈上加一個(gè)哌嗪環(huán)或甲基 唑環(huán)，使其原僅對(duì)革蘭陰性菌有活性的藥物對(duì)一些革蘭陽性菌也有了殺滅作用。特別是第4代(1997年后開發(fā)的)氟喹諾酮類藥物，血藥濃度更高，其抗菌譜及活性除保留了第3代氟喹諾酮抗菌譜并使其抗菌活性增強(qiáng)以外，對(duì)厭氧菌也具有很強(qiáng)的活性，其作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌DNA合成而起殺滅作用。其作用靶位有2個(gè)，分別為DNA旋轉(zhuǎn)酶及拓?fù)涿涪?，兩者均參與DNA復(fù)制。這樣從多個(gè)作用點(diǎn)殺滅細(xì)菌使細(xì)菌更不易產(chǎn)生耐藥性[1]。

在用氟喹諾酮藥幾十年之后，必須冷靜地審視其安全性。隨著全球?qū)λ幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測(cè)的完善與加強(qiáng)，以及臨床醫(yī)生用藥的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，氟喹諾酮類藥物的毒副作用也有更多的報(bào)道。氟喹諾酮類藥物的一般毒副作用都比較清楚，但嚴(yán)重不良反應(yīng)更應(yīng)提起醫(yī)生的重視。包括肝毒性、皮膚反應(yīng)、難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉、血糖異常和腱損傷等。雖然這些毒副反應(yīng)發(fā)生率很低，但也應(yīng)引起醫(yī)生們充分警惕。

1 肝毒性

氟喹諾酮可使患者肝功能損害，臨床上常見血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，但停藥后可恢復(fù)正常。但個(gè)別品種可致嚴(yán)重肝毒性反應(yīng)。1998年7月起，陸續(xù)有140例使用曲伐沙星發(fā)生嚴(yán)重肝臟毒性反應(yīng)的報(bào)告，并有6例患者因此死亡，導(dǎo)致美國食品藥物管理局于1999年6月宣布退市[2]。英國藥品和健康產(chǎn)品管理局于2 008年2月發(fā)布了莫西沙星導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害的通告。通告指出莫西沙星與爆發(fā)性肝炎風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可能導(dǎo)致肝衰竭而危及生命，基于此，莫西沙星禁用于肝功受損和轉(zhuǎn)氨酶比正常值上限高5倍以上的患者。

2 皮膚反應(yīng)

藥物光毒性與藥物分子結(jié)構(gòu)中的8位取代基有關(guān)，若8位為氯原子或氟原子則光毒性相對(duì)要大。若8位是甲氧基如莫西沙星和加替沙星則對(duì)紫外線穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)。氟喹諾酮致瘙癢性皮疹較常見，但筆者在臨床中也發(fā)現(xiàn)1例用氟羅沙星致大泡性皮膚損害的患者。2008年2月11日英國藥品和健康產(chǎn)品管理局發(fā)布了莫西沙星導(dǎo)致皮膚反應(yīng)的通告，指出莫西沙星可能引發(fā)大皰性皮膚病，如惡性大皰性多形紅斑或中毒性表皮壞死松解癥，從而危及患者生命[2]。

3 難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉

和其他抗生素一樣，氟喹諾酮也可致腸道菌群失調(diào)，莫西沙星可抑制腸道的保護(hù)性厭氧菌群，導(dǎo)致難辨梭狀芽孢桿菌的異常繁殖而引起腹瀉。德國2004年報(bào)告由莫西沙星替換左氧氟沙星后難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉發(fā)生率由原來的6%增加到33%，當(dāng)處方由莫西沙星換回左氧氟沙星后，難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉發(fā)生率下降到13%[2]。

4 血糖異常

氟喹諾酮類藥物能抑制胰島B細(xì)胞三磷酸腺苷敏感鉀離子通道。當(dāng)鉀離子通道被抑制，B細(xì)胞的細(xì)胞膜就會(huì)去極化，導(dǎo)致胰島素分泌增加，低血糖發(fā)生。2003年日本厚生勞動(dòng)省和福利省對(duì)加替沙星口服品種發(fā)出警戒函，原因是該藥2002年6月～2003年2月報(bào)告發(fā)生了75例嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)。同年加拿大衛(wèi)生署也因多例低血糖和高血糖癥的發(fā)生而發(fā)出警告[3]。發(fā)生高血糖的機(jī)制不詳。但筆者也曾遇到1例口服常規(guī)劑量加替沙星1周而發(fā)生高血糖，停藥后半年血糖仍未恢復(fù)正常的患者。

5 腱損傷

2008年8月美國食品藥物管理局發(fā)出通知，使用氟喹諾酮類藥物患者發(fā)生肌腱炎，肌腱斷裂風(fēng)險(xiǎn)增加，須在說明書中加用黑框警告。老人，器官移植和接受糖皮質(zhì)激素治療者，這種風(fēng)險(xiǎn)更大，在說明書中或開處方時(shí)應(yīng)告訴患者。一旦發(fā)現(xiàn)肌腱疼痛、腫脹應(yīng)立即停藥并避免患肢活動(dòng)受力[3]。肌腱損傷并不罕見，本科曾發(fā)現(xiàn)2例。關(guān)鍵是醫(yī)生應(yīng)該追問用藥史，否則易誤診為常見病——軟組織損傷。

但并非所有的氟喹諾酮藥物都是不安全的，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的安全性相對(duì)較好。左氧氟沙星和環(huán)丙沙星都是主要經(jīng)腎臟排泄的藥物，相對(duì)于主要由肝臟代謝為主的莫西沙星、曲伐沙星等，左氧氟沙星和環(huán)丙沙星對(duì)肝臟的安全性較高。

在中國和世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用的氟喹諾酮類藥物很多，但目前來看真正相對(duì)比較安全的氟喹諾酮藥物有左氧氟沙星和環(huán)丙沙星。左氧氟沙星在全球129個(gè)國家上市，15年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)超過6億張?zhí)幏揭沧C明了它是少數(shù)相對(duì)安全的氟喹諾酮藥。我國新近報(bào)道左氧氟沙星治療4 888例細(xì)菌感染，治療呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系感染、消化系統(tǒng)感染、婦科感染和血液病合并細(xì)菌感染的有效率為分別為90.2%、92.3%、91.9%、94.5%、88.7%，細(xì)菌總清除率為80.3%。常見不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)(3.9%)、注射局部刺激(1.7%)，程度輕微，停藥后消失[4]。在應(yīng)用氟喹諾酮類藥物時(shí)一定要注意必須是18歲以上的成年人，兒童禁用。一定是對(duì)氟喹諾酮類藥物敏感的細(xì)菌感染性疾病。為患者選用何種藥物一定要權(quán)衡利弊，真正做到合理安全用藥。最后以著名英國微生物學(xué)家Norman Simmonsde的話結(jié)束本文，并以此名言為戒：“我們已經(jīng)把事情搞得一團(tuán)糟，我們不得不承認(rèn)這一點(diǎn)，并為此道歉。醫(yī)生們獲得了抗生素這個(gè)奇妙的禮物，但由于不加節(jié)制地使用而導(dǎo)致這份禮物即將被毀。我們不需要再建立一個(gè)委員會(huì)。我們應(yīng)該很清楚我們?cè)撟饕恍┦裁矗荷儆每股兀　盵5]

[1]陳新謙,金有豫,湯光新,等.新編藥物學(xué)[M].16版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:109.

[2]劉正印,王愛霞.聚焦于氟喹諾酮類藥物的安全性[J].中華內(nèi)科雜志,2009,48(4):271-273.

[3]Saraya A,Yokokura M,Gonoi T,et al.與加替沙星有關(guān)的血糖改變[J].中國藥物警戒,2004,1(1):28-30.

[4]可樂必妥Ⅳ期臨床研究協(xié)作組.左氧氟沙星治療4888例細(xì)菌性感染的多中心臨床研究[J].中華內(nèi)科雜志,2009,48(6):492-495.

[5]趙宗珉,陳佰義.抗生素輪換和替換(干預(yù))與控制細(xì)菌耐藥[J].中華內(nèi)科雜志,2007,46(7):596-598.