高血壓急癥治療—尼卡地平的興起

田國祥,孟慶義

高血壓急癥(hypertensive emergencies,HE)是急診科的常見急癥,需靜脈用抗高血壓藥物緊急降壓治療[1]。根據(jù)抗高血壓藥物的作用機制,降壓藥物大概可分為六類:β受體阻滯劑、鈣通道阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、交感神經(jīng)抑制藥、影響血容量的藥物和直接作用于血管平滑肌的藥物。常用的高血壓急癥藥物主要有:艾司洛爾、拉貝洛爾、尼卡地平、地爾硫卓、酚妥拉明、硝酸甘油、硝普鈉和烏拉地爾等。

高血壓急癥治療藥物眾多,對于如何選擇最佳擴張血管藥物,人們多習慣于從血壓下降幅度進行考量。但如果換一下角度,從急診用藥標準、從對重要器官血流灌注的影響、從對肺循環(huán)的改變、從對心血管血流動力學作用等方面,對各類抗高血壓藥物進行考量,會感覺“別有洞天”,并發(fā)現(xiàn)過去對這些藥物的一些看法存在著嚴重的問題。

“橫看成嶺側(cè)成峰,遠近高低各不同”,這兩句古詩道出了看問題的視角對人們認識事物的影響。在高血壓急癥治療中,人們逐漸認識到,尼卡地平是緊急靜脈降壓治療的首選藥物,就是轉(zhuǎn)換視角,進行多角度考量的結(jié)果。

1 從急診用藥標準考量

1.1 起效時間 高血壓急癥用藥考慮的第一個因素是起效快。在上述降壓藥中,硝普鈉起效最快,靜脈注射后“立即”起效;艾司洛爾和酚妥拉明起效時間為 1～2min;硝酸甘油在 5 min內(nèi)起效;拉貝洛爾和尼卡地平在 5～10 min起效;烏拉地爾稍慢,15 min起效。從起效時間角度來衡量,除硝普鈉起效最快、烏拉地爾起效稍慢外,上述所有藥物都應符合高血壓急癥緊急降壓的要求。

1.2 持續(xù)時間 高血壓急癥急診用藥考慮的第二個因素是藥物持續(xù)時間。其中持續(xù)時間較短的有:硝普鈉1～2 min、酚妥拉明 3～10min、硝酸甘油 5～10 min;居中的有:艾司洛爾 10～20 min、尼卡地平 1～4 h;較長的有:烏拉地爾 2～8 h、拉貝洛爾 4～8 h。

藥物持續(xù)時間主要與其半衰期有關(guān)。如藥物持續(xù)時間很短,降壓作用的平穩(wěn)性就會很差,血壓容易大起大落,需密切觀察并隨時調(diào)整藥物的劑量和用藥速度,臨床上使用這類藥物,需密切監(jiān)護,不太適于急診科使用。如藥物持續(xù)時間較長,雖然降壓作用的平穩(wěn)性很好,一旦用藥劑量過大,血壓就會持續(xù)在較低水平,藥物減量后需較長時間的等待,才能逐漸恢復,臨床使用也不方便。故藥物持續(xù)時間居中的降壓藥物,艾司洛爾和尼卡地平,有一定優(yōu)勢。

1.3 常見且嚴重的不良反應 藥物的常見且嚴重的不良反應,主要決定于藥物本身的特性,如 β受體阻滯劑艾司洛爾和拉貝洛爾,通過阻斷心臟 β受體,具有抑制心肌收縮力和減慢心率的作用:如 β1受體阻斷的選擇性不強,還會有 β2受體阻斷作用,使支氣管平滑肌收縮。鈣通道阻滯劑地爾硫卓,也具有抑制心肌收縮力和減慢心率的作用。這些可能的嚴重不良反應,使得這些藥物只適用于高血壓急癥治療中的一些特殊情況。另外,高血壓急癥治療中,過度降壓和藥物不良反應同樣具有危害性[2]。

由于硝普鈉、酚妥拉明,硝酸甘油以及口服硝苯地平的不良作用,歐美國家的學者多推薦用拉貝洛爾、艾司洛爾、尼卡地平和非諾多泮。但如考慮到國人對 β受體阻滯劑的特殊敏感性和非諾多泮只用于合并腎功能損害的高血壓急癥患者,綜合評價,在多數(shù)情況下,尼卡地平是優(yōu)先選擇的治療高血壓急癥的藥物。

2 從對重要器官血流灌注影響的考量

2.1 高血壓急癥概念的內(nèi)涵 高血壓急癥的概念是指原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓患者,在某些誘因作用下,血壓突然和顯著升高,同時伴有心、腦、腎等重要靶器官功能急性損害的一種嚴重危及生命的臨床綜合征。JNCⅦ對高血壓急癥的定義是:以伴有即將發(fā)生或進展的靶器官功能障礙為特征的血壓急劇升高,為防止或限制靶器官的受損,需要迅速降低血壓(可以不達到正常范圍)。包括高血壓腦病、蛛網(wǎng)膜下腔出血、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死、急性左心衰竭伴肺水腫、夾層動脈瘤和子癇。

不論高血壓急癥的概念如何表述,這里面至少有三層含義,一是“血壓突然和顯著升高”;二是“同時伴有心、腦、腎等重要靶器官功能急性損害”;三是“它是一種嚴重危及生命的臨床綜合征”,不是一個病,而是一個由多種疾病所構(gòu)成的病理生理過程,即“綜合征”。故高血壓急癥的概念中,強調(diào)了心、腦、腎等重要靶器官的功能問題。也就是說,在高血壓急癥治療中,“降低血壓”只是一種治療手段,“保護或恢復重要靶器官的功能”,才是“目的”,才是我們需要的結(jié)果。

2.2 血壓水平與靶器官損傷的不一致 所謂的血壓指的是大動脈的血壓,它提供給我們的信息只是與大動脈相關(guān)的,而對于小動脈、微循環(huán)等很多方面的信息并不能深刻表述。故“血壓”是一個“表面的”,不是“內(nèi)在的”概念;是一個 “現(xiàn)象的”,不是 “本質(zhì)的”概念。血壓是個很表淺的概念,其下面埋藏著很多的東西,就和冰山一樣,血壓永遠是冰山上的一角,水下邊才應是關(guān)注的焦點。

從這個角度講,在高血壓急癥治療目標里,降低血壓很重要嗎?也就是說降低大動脈壓力重要嗎?重要的應該是血壓背后隱藏的問題,如靶器官損傷,微循環(huán)灌注等問題,這才是關(guān)鍵的,即冰山水面以下的部分。也就是說,關(guān)鍵是防止和限制靶器官的受損,血壓水平高一點或低一點似乎并不是那么重要。眾所周知,降壓治療過程中,靶器官損傷程度的減輕和改善與血壓的降低并不總一致?，F(xiàn)代高血壓急癥治療,是“重要器官功能指向”的治療。在臨床上,不要緊盯著“血壓”數(shù)值高與低,最重要的是“高血壓患者”,而不是僅僅把血壓數(shù)值降下來。

2.3 尼卡地平的優(yōu)勢 理想的降壓藥物,應是在降低血壓的同時,能增加組織器官的血液灌注。尼卡地平與其它多數(shù)降壓藥物不同,在降低血壓的同時,能增加重要器官的血流量。

2.3.1 降壓同時伴有重要器官劑量依賴性的動脈血流量增加 有研究表明,給予麻醉狗尼卡地平,可引起劑量依賴性的動脈血流量增加,程度為椎動脈 ＞冠狀動脈 ＞股動脈 ＞腎動脈。這是由于尼卡地平對基底動脈及冠狀動脈的選擇性最高,這一特點不同于其它鈣通道阻斷劑(如氨氯地平、非洛地平等主要作用于周圍血管),也有別于其他大多數(shù)降壓藥物。

2.3.2 通過增加腦灌注改善老年患者的記憶能力 有學者比較了可樂定與尼卡地平對中樞系統(tǒng)的影響,發(fā)現(xiàn)可樂定具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用,而尼卡地平不影響中樞系統(tǒng),且可短期改善老年患者的記憶能力,并認為與增加腦血流灌注有關(guān)[3]。另外,動物實驗研究還表明,烏拉地爾對大鼠具有中度的鎮(zhèn)靜作用,這一作用亦不受 α2受體阻滯劑的影響。故開車或操縱機器者用烏拉地爾后應謹慎,因可能影響其駕駛或操縱能力。

2.3.3 有助于腦血管 Bayliss曲線的左移 腦血管具有自動調(diào)節(jié)功能,即 Bayliss效應,使腦血液供應在平均動脈壓(MAP)70～170 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)范圍內(nèi)發(fā)生改變時仍得以維持恒定。對于腦卒中患者是否降壓,一個非常重要的因素是不能使腦血流下降,以防止梗死體積擴大。卒中發(fā)病后的 Bayliss曲線右移了多少?整個腦血流,局部腦血流有什么變化?腦血管狹窄部位對血壓的需求是多少?要想知道一個患者的血壓應該降多少,必須知道其 Bayliss曲線,特別是損害最嚴重部位的 Bayliss曲線。如果能夠知道 Bayliss曲線,血壓在它的平均動脈壓的上下限之間波動對患者是沒有害處的。在 Bayliss曲線允許范圍內(nèi),血壓應該是越低越好。高血壓患者的腦血管自動調(diào)節(jié)功能較差。當 MAP突然升高,超過平均的40%(約 50mm Hg左右),Bayliss效應進一步受到影響,腦血管并不收縮,腦血流量不僅不減少反而顯著增加。這種在高血壓作用下的過度灌注,導致毛細血管破壞,可引起嚴重腦水腫和出血。而尼卡地平通過增加腦部的供血,可能有助于高血壓急癥患者 Bayliss曲線的左移。

如患者合并腦動脈粥樣硬化,腦血管阻力比正常顯著增大,腦血流量和腦氧消耗率均較平時為低。倘若較大動脈管腔變窄,狹窄遠端的灌流壓就可顯著降低。對血管阻力已經(jīng)明顯增高的腦組織,這種灌注壓的顯著降低,可產(chǎn)生急性缺血性癥狀。尼卡地平,通過增加腦部的供血,可能有助于改善這類高血壓急癥患者的腦缺血癥狀。

尼卡地平在降壓的同時,可以改善腦的血流量,從保護靶器官角度考慮,尼卡地平應該是高血壓急癥治療最佳的選擇。

3 從對肺循環(huán)影響的考量

高血壓急癥患者,在全身小動脈收縮的同時,往往伴隨有肺動脈的收縮;后者可能為一保護機制,通過減少向肺的血流,以減少體循環(huán)高壓狀態(tài)對肺循環(huán)的影響。在應用血管擴張劑后,外周血管擴張,體循環(huán)的血管阻力下降;如果此時肺動脈還處在收縮狀態(tài),向肺的血流仍處在原來的較低水平,左心就可能出現(xiàn)“空轉(zhuǎn)”狀態(tài),心輸出量就可能出現(xiàn)下降。因此,用血管擴張劑治療高血壓時,全身外周血管阻力與肺血管阻力的“非等比下降”,可使心輸出量不變或減少,可能加重病情。

用血管擴張劑治療高血壓時,如全身外周血管阻力與肺血管阻力呈“等比下降”,可使心輸出量不變或增加,這可能是一種理想狀態(tài)。即同時擴張外周血管和肺動脈的血管活性藥物,是比較好的降壓藥物。

在目前所有六類降壓藥中,只有鈣通道阻斷劑對肺血管阻力的影響較明顯,兼有“等比下降”的潛力。故在最新的肺動脈高壓的治療指南中,血管擴張藥物中也只留下鈣通道阻斷劑這一類藥物。由此可見,靜脈注射用鈣通道阻斷劑,如尼卡地平,在高血壓急癥的治療中,可能有其它藥物不可比擬的優(yōu)勢。

4 從對心血管血流動力學作用的考量

4.1 對心輸出量的影響 在高血壓急癥的降壓過程中,伴隨著平均動脈壓的逐漸下降,首先應關(guān)注心輸出量和每搏輸出量的改變,我們希望心輸出量及每搏輸出量不下降,或至少沒有明顯變化,否則會影響組織灌注。

Yonsei大學的研究者比較了尼卡地平和硝普鈉對冠狀動脈搭橋術(shù)后血壓控制之間的區(qū)別,發(fā)現(xiàn)尼卡地平用完以后,在 10 min內(nèi)就會出現(xiàn)心排出量的上升,但硝普鈉在用后1 h才出現(xiàn)心排血量的改變,研究者認為在心臟血流動力學的表現(xiàn)上,尼卡地平優(yōu)于硝普鈉。

其它一些資料也表明,尼卡地平在降壓的同時,維持良好的心血管效應,心臟射血分數(shù)及心排血量增多,而左室舒張末壓改變不多;還能降低心肌耗氧量及總外周阻力;增加冠狀動脈側(cè)支循環(huán),使冠狀動脈血流增加。

4.2 對脈壓差的影響 在高血壓急癥的降壓過程中,還需要注意“脈壓差”的改變。在平均動脈壓給定的情況下,動脈僵硬度增加以后,就會出現(xiàn)收縮壓上升,同時伴隨著舒張壓的下降,二者常是 2∶1的關(guān)系,即收縮壓升高可能是舒張壓降低的兩倍。

這提示在高血壓急癥治療中,不但要關(guān)注收縮壓和平均動脈壓,更應該關(guān)注舒張壓,后者是心臟冠狀動脈灌注的重要決定因素。主動脈的彈性是影響舒張壓的重要因素之一,因此,為了保證心臟的灌注,增加主動脈的彈性是一個有益的因素,故希望降壓藥物,不但能降低血壓,增加心排出量,而且還能對改善主動脈的彈性有一定的作用,這些藥物才是抗高血壓的最佳藥物。

Honda等[4]比較了尼卡地平與其它一些降壓藥物對高血壓患者主動脈彈性的影響,結(jié)果表明尼卡地平能改善主動脈的彈性,其機制是通過松弛主動脈壁平滑肌所實現(xiàn)的。這可能是尼卡地平增加冠狀動脈側(cè)枝循環(huán),使冠狀血流增加的機制之一。

5 小結(jié)

提高對高血壓急癥病理生理和治療方面的認識是高血壓急癥治療前景方面重要的一項?，F(xiàn)在能夠有效治療高血壓急癥的藥物實在很多,然而盡管如此,多數(shù)學者還是認為高血壓急癥治療方法仍有相當大的提高空間。所以根據(jù)高血壓急癥各重要器官損傷的病理生理機制,進行超出“單純降血壓”方面的治療,將是臨床醫(yī)生所追求的由“治病”到“治人”的跨越。 “Remember to treat patients,not BP numbers”(記住是治病人,不是血壓數(shù)字),這句話值得我們深思。

總之,轉(zhuǎn)換視角對高血壓急癥降壓藥物進行比較與分析,有助于更深層次地認識其藥物作用機制。從多角度綜合衡量,尼卡地平具有較大優(yōu)勢,應是高血壓急癥緊急靜脈降壓治療的最佳藥物。今后,還應對尼卡地平從循證醫(yī)學角度進行衡量,以取得更多令人信服的結(jié)果[5]。

[1]Rhoney D,Peacock WF.Intravenous therapy for hypertensive emergencies,part 1.Am JHealth Syst Pharm,2009,66:1343-1352.

[2]Flanigan JS,Vitberg D.Hypertensive emergency and severe hypertension:what to treat,who to treat,and how to treat.Med Clin North Am,2006,90:439-451.

[3]Denolle T,Sassano P,et al.Allain H,Effects of nicardipine and clonidine on cognitive functions and electroencephalography in hypertensive patients.Fundam Clin Pharmacol,2002,16:527-535.

[4]Honda T,Hamada M,Shigematsu Y,et al.Effect of antihypertensive therapy on aortic distensibility in patients with essential hypertension:comparison with trichlormethiazide,nicardipine and alacepril.Cardiovasc Drugs Ther,1999,13:339-346.

[5]陳灝珠,金雪娟.循證醫(yī)學與心血管病臨床實踐.中國循證心血管醫(yī)學雜志,2008,1:1-5.