抗?jié)冃越Y(jié)腸炎5-氨基水楊酸類藥物的研究進(jìn)展

高志靜

抗?jié)冃越Y(jié)腸炎5-氨基水楊酸類藥物的研究進(jìn)展

高志靜

潰瘍性結(jié)腸炎;5-氨基水楊酸;結(jié)構(gòu);劑型

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是炎性腸病(Inflammatory Bowel Diseases,IBD)的一種,潰瘍性結(jié)腸炎在西方國家比較常見,近年來我國文獻(xiàn)報(bào)道這類疾病頗多,UC的研究成為一項(xiàng)較重要的課題[1]。臨床上治療UC的藥物主要有氨基水楊酸類、激素、免疫抑制劑、抗生素、肝素等。其中氨基水楊酸類中的5-氨基水楊酸(5-ASA)類藥物是臨床上最常用的治療藥物。本文將對治療UC的5-ASA衍生物的研究進(jìn)展綜述如下。

1 5-ASA的結(jié)構(gòu)改造

1.1 柳氮磺胺吡啶

柳氮磺胺吡啶(SASP)是5-ASA的前體藥物。本品由有效成分5-ASA與作為載體的磺胺吡啶(SP)通過偶氮鍵連接而成。由于本品價(jià)格便宜、療效確切,在國內(nèi)仍然應(yīng)用廣泛?？诜ASP后在結(jié)腸細(xì)菌偶氮還原酶的作用下釋放出5-ASA而發(fā)揮作用,該藥可使75%的患者臨床癥狀和乙狀結(jié)腸鏡檢好轉(zhuǎn)和改善[2]。但SASP的副作用大,至少20%的病人不能服用此藥[3]。常見的副作用有惡心、頭痛、胃腸道癥狀、蕁麻疹、呼吸困難、關(guān)節(jié)痛、肝毒性等。其不良反應(yīng)主要是由該藥中的SP引起的,而且脫敏治療無效,對血液系統(tǒng)疾病患者更屬禁忌。因此限制了該藥的臨床應(yīng)用[4,5],為了增強(qiáng)5-ASA類藥物的作用,降低其不良反應(yīng),人們通過改造其結(jié)構(gòu)、改進(jìn)其劑型來尋找有效的治療UC的5-ASA類藥物,并取得了一定的進(jìn)展。

1.2 奧沙拉嗪

奧沙拉嗪(Olsalazine,OLZ)是由兩分子5-ASA通過偶氮鍵連接而成,是對5-ASA上的-NH2進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾,Axelsson等用SASP和OLZ治療用葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎小鼠,結(jié)果顯示SASP和OLZ可顯著改善小鼠的腸炎癥狀。兩種藥物的活性治療部分均是釋放5-ASA分子。還有研究結(jié)果表明OLZ鈉鹽與5-ASA腸溶制劑治療輕至中度急性UC患者12周的療效和耐受性相似。陳海燕等[6]研究結(jié)果表明,奧沙拉嗪總有效率明顯高于柳氮磺胺吡啶,且不良反應(yīng)少。

1.3 巴柳氮

巴柳氮(Balsalazide)是由5-ASA和一個(gè)非活性載體4-氨基苯甲?；?β-氨基丙酸(4-ABA)通過偶氮鍵連接而成,是對5-ASA上的-NH2進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾,口服給藥后,以原形到達(dá)結(jié)腸,在結(jié)腸處經(jīng)細(xì)菌酶的作用使偶氮鍵裂解,釋放5-ASA而產(chǎn)發(fā)揮抗炎作用。臨床上將巴柳氮制成巴柳氮二鈉鹽二水合物(BX 661A)作為藥用,HMR公司研究了其藥理作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)BX661A和5-ASA一樣對UC有一定的治療作用,且發(fā)現(xiàn)非活性載體 4-ABA對UC的作用弱或無作用。木村伊佐美[7]等用右旋糖酐硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的UC大鼠,分別研究了巴柳氮鈉和SASP的治療作用,結(jié)果表明,巴柳氮鈉的療效比SASP明顯,且不抑制大腸肥厚。

1.4 伊普柳氮

伊普柳氮(Ipsalazide)是由5-ASA和一個(gè)非活性載體4-氨基苯甲?；?α-氨基乙酸通過偶氮鍵聯(lián)結(jié)而成,是對5-ASA上的-NH 2進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Ipsalazide在結(jié)腸部位釋放5-ASA而發(fā)揮作用,經(jīng)毒理實(shí)驗(yàn)證明無明顯急性毒性。

1.5. 5-ASA谷氨酸鹽

5-ASA谷氨酸鹽(5-ASA-G lu)是由5-ASA和谷氨酸通過酰氨鍵連接而成的,也是對5-ASA上的-NH 2進(jìn)行了修飾,但它不同于奧沙拉嗪、巴柳氮、Ipsalazide,不依賴于微生物的偶氮還原酶或腸道適宜pH的作用而釋放5-ASA[8]。Clenci等比較了5-ASA-G lu和SASP的治療作用以及5-ASA在腸道的局部釋放性,發(fā)現(xiàn)5-ASAGlu能更有效地降低PEG2和TXB2。研究結(jié)果表明5-ASA-Glu是一個(gè)有前途的治療炎性腸道疾病的藥物。

1.6. UDCA-5-ASA

UDCA-5-ASA是由熊去氧膽酸(UDCA)和5-ASA通過酰胺鍵形成的一種化合物,它也是對5-ASA上的-NH2進(jìn)行了修飾。Batta等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明UDCA對腸道疾病有一些作用,能夠與5-ASA產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),所以該藥也是較理想的新型ASA的前體藥物。

1.7. 5-ASA甘氨酸酯

5-ASA甘氨酸酯是由5-ASA與非毒性載體甘氨酸通過酰胺鍵形成的一種化合物,是對5-ASA上的-COOH進(jìn)行了修飾。Jung等[9]合成并評價(jià)了5-ASA甘氨酸在結(jié)腸的特定作用,對大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)5-ASA甘氨酸在大鼠的胃、近端小腸或遠(yuǎn)端小腸對肽酶穩(wěn)定,說明5-ASA甘氨酸在腸道的上部穩(wěn)定,在大鼠的盲腸(釋放量65%)和結(jié)腸(釋放量27%)釋放出5-ASA發(fā)揮療效。所以5-ASA甘氨酸是一種較好的具有結(jié)腸特定性的新型ASA類的前體藥物。

1.8. 葡聚糖5-ASA酯

葡聚糖5-ASA酯是由5-ASA與非毒性載體葡聚糖通過酯鍵形成的一種化合物,是對5-ASA上的-COOH進(jìn)行了修飾。Jung等[10]合成并研究了此化合物的作用,對大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)葡聚糖5-ASA酯在大鼠盲腸內(nèi)容物中孵化8 h和24 h后,分別釋放20%和35%的5-ASA,但小腸內(nèi)容物中無5-ASA釋放出。

1.9. 5-ASA甲酯鹽

5-ASA甲酯鹽也是對5-ASA上的-COOH進(jìn)行修飾,為昆明制藥廠合成的新化合物,經(jīng)廖運(yùn)掌等[11]研究發(fā)現(xiàn)對兔UC有一定療效,可能與拮抗PG有關(guān),且本品性質(zhì)穩(wěn)定,能溶于水,全身毒性小,無胚胎毒和致畸作用。

2 5-ASA類藥物的劑型改進(jìn)

5-ASA為SASP的有效成分,這種局部作用的藥物在國外正在替代SASP成為治療輕、中度活動(dòng)性炎癥性腸病的有效藥物,其副作用較小,但口服5-ASA迅速從小腸吸收,可能有急慢性腎毒性作用,而又無足量藥物抵達(dá)結(jié)腸,難以產(chǎn)生療效,近年來采用高分子材料包裹5-ASA微粒壓片制成緩釋片和控釋劑,口服后在近端小腸不被吸收,能到達(dá)遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸病變處發(fā)揮藥效,也可將5-ASA制成灌腸劑、栓劑,不經(jīng)口服直接到達(dá)結(jié)腸部位而發(fā)揮療效。

2.1 口服制劑

常見的有膠囊與片劑,如奧沙拉嗪膠囊與含有載體分子的SASP片。蔡建庭等[12]研究結(jié)果表明,奧沙拉嗪是治療潰瘍性結(jié)腸炎的一種安全有效的藥物。奧沙拉嗪以活性成分5-ASA替代SASP中無活性的SP,是由兩分子5-ASA連接而成,在小腸不易吸收,到達(dá)結(jié)腸后,在糞便中的細(xì)菌酶作用下,裂解為兩分子的5-ASA而發(fā)揮治療作用。與SASP相比多了一個(gè)分子5-ASA,提高了療效,并且減少了SP所帶來的不良反應(yīng)。

2.2 緩釋劑

為避免載體分子可能帶來的毒性問題,已用純5-ASA制成緩釋劑或延遲釋放劑。常見的有:(1)Pentasa,是一種用乙基纖維素包裹的5-ASA微小膠囊,服藥后在胃及小腸即開始釋放5-ASA而起作用。(2)Salofalk,是5-ASA經(jīng)碳酸鹽緩沖后,用乙基纖維素包裹和外包一層丙烯酸樹脂而制成的一種制劑。(3)艾迪莎是用將美沙拉嗪和甲基丙烯酸酯聚合物均勻地噴涂在一個(gè)由淀粉或蔗糖制成的中性核心之上,制成的顆粒劑型。甲基丙烯酸酯聚合物在進(jìn)入小腸后開始溶解,在空腸和結(jié)腸處進(jìn)一步溶解,釋放出美沙拉嗪,使美沙拉嗪以有效濃度到達(dá)遠(yuǎn)端腸管。顆粒劑型的緩釋劑型相對于片劑可更廣泛地分布腸管。擴(kuò)大美沙拉嗪與病變黏膜的接觸面積,更好地發(fā)揮局部治療作用。

2.3 控釋劑

5-ASA控釋微丸以聚合物水分散體為包衣材料,在胃腸道分散均勻、與腸粘膜接觸面積大、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間受胃腸道生理狀態(tài)影響小,是口服結(jié)腸靶向給藥的優(yōu)良劑型。傅崇東等[13]使用自制流化床包衣設(shè)備,完全采用水性包衣工藝,以進(jìn)口5-ASA口服制劑為對照,研究了體內(nèi)外釋藥過程,評價(jià)了結(jié)腸靶向性,為臨床提供療效確切、毒副作用低的5-ASA控釋微丸劑,使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放,被運(yùn)送到結(jié)腸后再釋放而發(fā)揮治療作用。

2.4 延遲釋放劑

如美沙拉嗪(Mesalazine)延遲釋放劑是 5-ASA外包一層pH敏感的厚80 nm～120 nm的丙烯酸樹脂膠囊而制成的一種制劑,外殼可保護(hù)藥物到結(jié)腸釋放。該制劑的膠囊在回腸末端和結(jié)腸崩解并釋放5-ASA。該藥物的副作用小,易于耐受。當(dāng)服SASP出現(xiàn)特殊并發(fā)癥時(shí),口服該品最佳[14]。

2.5 灌腸劑

對病變位于大腸末端20 cm～40 cm的潰瘍性結(jié)腸炎的患者,可選用5-ASA灌腸劑灌腸,以保證局部具有足夠的藥物有效濃度和作用時(shí)間。對90例經(jīng)SASP或皮質(zhì)類固醇治療無效的UC患者,改用5-ASA灌腸劑后,73例患者病情緩解,未見全身性副作用[15]。

2.6 栓劑

對于病變在直腸的患者,可選用栓劑。D’Arinezo等以400mg的5-ASA栓劑與安慰劑進(jìn)行1年隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn),證實(shí)5-ASA栓劑對維持治療遠(yuǎn)端UC有效[16]。如直腸給藥的美沙拉嗪栓劑局部濃度高,可直接發(fā)揮抗炎作用。

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山西省眼科醫(yī)院(030002)

2009-11-19;

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