80例老年肺結(jié)核繼發(fā)肺部真菌感染臨床相關(guān)因素分析

李進(jìn)升 余榮深 王福生 陳宇

(廣東省高州市慢性病防治站 高州 525200)

老年肺結(jié)核病人營(yíng)養(yǎng)情況差、免疫功能下降、肺組織及支氣管結(jié)構(gòu)有不同程度的破壞,容易受到各種致病因子的侵襲。肺部真菌感染是肺結(jié)核患者,特別是老年肺結(jié)核常見(jiàn)的合并癥。近年來(lái),隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用,相關(guān)病例增加,已成為老年肺結(jié)核治療中的重要問(wèn)題,故老年肺結(jié)核合并肺部感染的診斷和治療問(wèn)題一直受到結(jié)核科醫(yī)師的關(guān)注。為了對(duì)我院老年肺結(jié)核病人繼發(fā)肺真菌感染危險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)、與影像學(xué)的關(guān)系及診治方法進(jìn)行總結(jié),我們收集了2004—2008年間80例老年肺結(jié)核并肺部真菌感染患者的資料,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 80例均為臨床及特異病原學(xué)確診的活動(dòng)性肺結(jié)核病患者,年齡均≥60歲,連續(xù)3次以上痰真菌培養(yǎng)陽(yáng)性。男51例,女29例,年齡60～85歲,平均年齡70.2歲。病史6個(gè)月～8年。且均有廣泛或聯(lián)合抗菌藥物及激素應(yīng)用史,痰結(jié)核菌培養(yǎng)或涂片陽(yáng)性,其中8例為耐多藥患者。病灶范圍≥3個(gè)肺野60例(占75%),伴空洞21例。80例患者多伴有基礎(chǔ)疾病。呼吸系統(tǒng)29例(36.2%),以慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、肺間質(zhì)纖維化多見(jiàn)。糖尿病16例(20%)。伴結(jié)締組織病7例(8.8%),以紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕多見(jiàn)。伴心血管疾病 6例(7.5%)。院外感染63例(78.8%),院內(nèi)感染 17例(21.3%),貧血5例(6.3%)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和方法

1.2.1 肺部真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[1](1)血和肺組織學(xué)檢查1次陽(yáng)性即確診。(2)痰和支氣管肺泡灌洗液中找到真菌菌絲和孢子,或培養(yǎng)出同一菌種3次以上陽(yáng)性者;結(jié)合以下標(biāo)準(zhǔn)診斷為肺部真菌感染。①除基礎(chǔ)疾病表現(xiàn)外,近期有呼吸道感染癥狀加重的表現(xiàn);②X線(xiàn)胸片或胸CT有滲出性改變或有真菌肺部感染相對(duì)特異的改變,如有曲菌球的X線(xiàn)表現(xiàn);③有導(dǎo)致真菌感染治療方面的誘因,如長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素、皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等。

1.2.2 肺結(jié)核診斷 符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病分會(huì)制定的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2.3 痰檢 患者入院時(shí)按常規(guī)方法留取合格痰標(biāo)本或行纖維支氣管鏡檢查時(shí)收集支氣管肺泡灌洗液,按《全國(guó)檢驗(yàn)操作規(guī)程》[3]分別進(jìn)行真菌及細(xì)菌涂片、培養(yǎng)。

1.3 應(yīng)用抗生素及激素情況 80例中64例聯(lián)合應(yīng)用抗生素及腎上皮質(zhì)激素,9例單用抗生素,7例單用腎上皮質(zhì)激。發(fā)生真菌感染前連用廣譜抗生素2周以上,且多為2種抗生素,加上抗結(jié)核藥,則種類(lèi)更多,時(shí)間更長(zhǎng)。用激素治療最長(zhǎng)達(dá)3年之久。

1.4 臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱等癥狀持續(xù)不緩解或癥狀好轉(zhuǎn)后再次加重,痰液黏稠,有拉絲現(xiàn)象或咳白色黏液膠凍樣痰,帶血絲,甚至咯血、呼吸困難。肺部啰音持續(xù)不消失或重新出現(xiàn)濕啰音。血白細(xì)胞升高者31例(38.8%)。X線(xiàn)胸片：53例表現(xiàn)為原發(fā)病灶?lèi)夯?僅13例出現(xiàn)新浸潤(rùn)病灶,病灶無(wú)明顯變化者14例。

2 結(jié)果

2.1 真菌感染情況 80例老年肺結(jié)核合并肺部真菌感染患者按影像學(xué)特點(diǎn)分別為肺內(nèi)病變占據(jù)≤1個(gè)肺野8例(10%)、1～2個(gè)肺野 12例(15%)、≥3個(gè)肺野60例(75%)和影像學(xué)顯示以浸潤(rùn)和空洞病變?yōu)橹髡?6例(20%)及以纖維化病變?yōu)橹髡?4例(80%)。由此可見(jiàn),隨著肺內(nèi)病變的増多,真菌感染發(fā)生率増加,以肺內(nèi)病變占據(jù)≥3個(gè)肺野多見(jiàn)(占75%),真菌感染易發(fā)生在病變以纖維化為主的肺結(jié)核患者(占80%)。

2.2 真菌培養(yǎng)及耐藥情況 80例均為單一菌種感染。采用沙保羅氏培養(yǎng)基,真菌鑒定使用YBC鑒定卡或相應(yīng)生化試驗(yàn),并通過(guò)ROSCO紙片擴(kuò)散法,在規(guī)定時(shí)間內(nèi)測(cè)定抑菌圈的直徑,確定真菌菌珠的敏感(S),中介(I)與耐藥(R)。兩性霉素B(10μg)、伊曲康唑(8μg)判斷標(biāo)準(zhǔn)：抑菌圈≥15 mm(S),10～14 mm(I),≤10 mm(R)。酮康唑(15μg)﹑氟康唑(15μ g)判斷標(biāo)準(zhǔn)：抑菌圈≥20 mm(S),12～19 mm(I),≤11 mm(R)(表1)。

老年肺結(jié)核病人繼發(fā)肺真菌感染,以白色念珠菌感染最多見(jiàn)(占70%),且耐藥比例低。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸 本組病例抗結(jié)核均采用2HRZE/4HR(H：異煙肼,R：利福平,Z：吡嗪酰胺,E：乙胺丁醇)方案;8例耐多藥病例方案,包括利福噴汀、對(duì)氨基水楊酸異煙肼、丙硫異煙胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星等。病情允許時(shí)及時(shí)停用廣譜抗生素并及時(shí)按藥敏結(jié)果選用抗真菌藥物和/或搶占先機(jī)治療。80例中應(yīng)用氟康唑75例(300mg靜滴或口服,1次/d,3 d后改為150 mg qd),應(yīng)用伊曲康唑5例(200 mg,口服,1次/d),療程均為1周～2個(gè)月。同時(shí)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療及應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑。治療結(jié)果：80例患者中治愈 69例(86.3%),好轉(zhuǎn) 8例(10%),3(3.75%)例死于呼吸衰竭。

表1 7種真菌所占比例及對(duì)抗真菌藥的耐藥情況

3 討論

肺部真菌感染屬深部真菌感染,而深部真菌多為條件致病菌。是否引起感染取決于真菌的致病性、感染量、侵入途經(jīng)和宿主的免疫情況等有關(guān)。近20多年來(lái)深部真菌感染呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì),這與廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物的廣泛應(yīng)用等有關(guān)。另外各種嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病和長(zhǎng)期臥床者也都容易并發(fā)真菌感染。而老年肺結(jié)核是慢性病,由于T淋巴細(xì)胞數(shù)量及/或功能下降;老年肺結(jié)核病人多伴有支氣管粘膜上皮受損,氣道反應(yīng)性增高,導(dǎo)致其凈化作用減退,口咽部真菌易于下行,侵犯肺組織。同時(shí)最主要危險(xiǎn)因素是基礎(chǔ)疾病和廣譜抗菌藥物不合理應(yīng)用[4]。

分析本組80例病人,老年肺結(jié)核繼發(fā)真菌感染的臨床特點(diǎn)有以下幾點(diǎn)：(1)多有基礎(chǔ)疾病,以呼吸系統(tǒng)疾病及糖尿病多見(jiàn),且大部分患者有應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素史,這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道基本一致[5-6];(2)癥狀不典型,病史長(zhǎng),早期診斷困難,易誤診,往往較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用廣譜抗生素或多種抗生素,引起菌群失調(diào),從而導(dǎo)致二重感染;抗結(jié)核藥物長(zhǎng)期應(yīng)用也可引發(fā)真菌感染。尤其利福平是廣譜抗菌素,鏈霉素亦是常用抗生素,兩者長(zhǎng)時(shí)間聯(lián)用會(huì)對(duì)體內(nèi)菌群產(chǎn)生不同程度的影響,引起菌群紊亂,導(dǎo)致條件致病菌的感染。(3)病變廣泛,破壞多個(gè)肺段或肺葉,且空洞多。同時(shí)隨著肺內(nèi)病變的増多,真菌感染的發(fā)生率増加,以肺內(nèi)病變占據(jù)≥3個(gè)肺野多見(jiàn)(占75%)。且易發(fā)生在病變以纖維化為主的肺結(jié)核患者(占80%)。(4)以白色念珠菌最多,本文占70.0%,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7],且耐藥低,僅6株對(duì)伊曲康唑耐藥,占10.7%。白色念珠菌是一種條件致病菌,當(dāng)機(jī)體免疫功能或一般防御能力降低,或正常寄居的微生物間相互制約作用失調(diào),就易引起念珠菌病,同時(shí)白色念珠菌與孢子相比,不易被吞噬,其致病性増加。(5)據(jù)報(bào)道念珠菌感染死亡率高,但本組死亡率低(3.75%)。主要因?yàn)閾屨枷葯C(jī)治療原則。英國(guó)抗感染化療學(xué)會(huì)推薦的搶先機(jī)治療方案[6]：當(dāng)出現(xiàn)肺部真菌感染特征如胸部CT出現(xiàn)不能用其他肺病解釋的現(xiàn)象時(shí)并且有下列1項(xiàng)：(1)痰涂片有真菌菌絲或孢子;(2)痰真菌培養(yǎng)陽(yáng)性;(3)血清學(xué)陽(yáng)性,為可能真菌感染,應(yīng)進(jìn)行搶占先機(jī)治療。國(guó)際上關(guān)于預(yù)防和治療嚴(yán)重念珠菌感染達(dá)成的一致共識(shí)認(rèn)為存在下列危險(xiǎn)因素,如應(yīng)用抗生素治療超過(guò)14 d、留置靜脈導(dǎo)管、靜脈高營(yíng)養(yǎng)、從2個(gè)以上無(wú)菌部位分離到念珠菌、腹部手術(shù)等時(shí),應(yīng)該先用氟康唑治療[8]。

綜上所述,臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視老年肺結(jié)核合并肺部真菌感染問(wèn)題。包括：(1)積極治療基礎(chǔ)疾病;(2)合理使用抗生素,根據(jù)藥敏結(jié)果,盡量選用窄譜抗生素,嚴(yán)格控制劑量和療程;(3)嚴(yán)格控制腎上腺皮質(zhì)激素、抗生素應(yīng)用的適應(yīng)證、劑量和療程;(4)盡可能減少或避免導(dǎo)致念珠菌感染的醫(yī)源性因素,如及時(shí)拔除靜脈留置管;(5)免疫功能低下者應(yīng)加強(qiáng)支持療法等。對(duì)可能的肺部念珠菌感染,采取預(yù)防性治療等措施,將有助于肺部念珠菌感染的預(yù)防[9]。

[1]徐勁松,蔡紹羲,黃國(guó)明,涂小文,夏國(guó)際.肺部真菌感染的臨床特征和危險(xiǎn)因素分析[J].臨床肺科雜志,2006,11(4)：441-442.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南(結(jié)核病分冊(cè))[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2005：122-123.

[3]葉應(yīng)嫵,王毓三,申子瑜.全國(guó)檢驗(yàn)操作規(guī)程[M].北京：中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司,2006：871-885.

[4]錢(qián)小順,朱元鈺,許文兵,徐英春.127例肺部真菌感染的臨床分析[J].中華結(jié)核與呼吸雜志,2000,23(7)：417-419.

[5]肖志堅(jiān),翟秀琴.肺部真菌感染與相關(guān)疾病的臨床分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2003,3(7)：1011.

[6]Kan LW,Lin JD.M anagement of systemic candidal infections in the intensive care cenit[J].AM J Health Syst Pharm,2002,59：33-41.

[7]廖竟志.老年人肺部真菌感染的診斷與治療[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2005,24(5)：329-331.

[8]陳亞紅,姚婉貞,王建麗.重癥監(jiān)護(hù)病房肺部真菌感染的診斷與治療[J].中華結(jié)核與呼吸雜志,2004,27(3)：197-200.

[9]Ostrosky-Zeichnerl.Novel approaches to antifungal prophylaxis[J].Expert Opin Investig Drugs,2004,13：665-672.