復(fù)方丹參片的臨床應(yīng)用及質(zhì)量情況調(diào)查與分析Δ

劉逢芹，劉田云，常躍興(.山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院，濟(jì)南市 5004;.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南市 50355)

1 復(fù)方丹參片生產(chǎn)及臨床應(yīng)用概況

中藥制劑復(fù)方丹參片以其療效顯著、安全性高、服用方便而在我國(guó)臨床上得以廣泛應(yīng)用，但由于國(guó)內(nèi)該產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)較多，不同品牌的復(fù)方丹參片質(zhì)量存在著較大差異。本文搜集近年來有關(guān)復(fù)方丹參片的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了匯總，并對(duì)該藥品的生產(chǎn)及臨床應(yīng)用情況做了分析綜述，同時(shí)對(duì)從全國(guó)不同地區(qū)的醫(yī)療一線收集到不同企業(yè)生產(chǎn)的復(fù)方丹參片70多批次樣品，進(jìn)行了質(zhì)量指標(biāo)的比較，為以后的相關(guān)研究提供一定借鑒。

由于現(xiàn)代社會(huì)人口的老齡化、生活節(jié)奏的加快以及飲食習(xí)慣向高熱、高脂化發(fā)展，心血管疾病已是當(dāng)今威脅人類最嚴(yán)重的疾病之一，我國(guó)目前心血管疾病的發(fā)病率和死亡率接近發(fā)達(dá)國(guó)家的水平，約為35%[1]。而且冠心病發(fā)病的年齡趨于年輕化，40歲以下急性心肌梗死患者已占同期入院心肌梗死患者的13%，而20世紀(jì)70年代僅為3% ～4%，醫(yī)療形勢(shì)非常嚴(yán)峻[2]。中藥在心腦血管疾病的防治方面有著確切的療效，其獨(dú)到的療效性和安全性在臨床實(shí)踐中得到了驗(yàn)證和醫(yī)患的認(rèn)可。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)我國(guó)目前心血管類中成藥的規(guī)模大約在100億/年，約占全國(guó)市場(chǎng)心腦血管病藥物的三分之一，用藥人群較為龐大[3]。復(fù)方丹參片是其中最為常見的心血管治療藥物，可多途徑延緩心腦衰老，抗心肌組織缺氧，調(diào)節(jié)心腦功能。另外，隨著我國(guó)醫(yī)療體制改革進(jìn)程的不斷推進(jìn)，許多藥學(xué)界人士和政府有關(guān)部門把藥品費(fèi)用偏高列為醫(yī)改重點(diǎn)解決的問題之一。筆者認(rèn)為開展對(duì)市場(chǎng)中流通藥品的內(nèi)在質(zhì)量監(jiān)控和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，促進(jìn)臨床安全、有效、合理用藥已成為當(dāng)前亟待開展的醫(yī)院藥學(xué)技術(shù)工作，尤其是需求量大、應(yīng)用范圍廣、品牌多市場(chǎng)亂和對(duì)臨床醫(yī)療影響大的品種，如復(fù)方丹參片等。

2 我院復(fù)方丹參片應(yīng)用概況

復(fù)方丹參片由丹參、三七、冰片3味藥材組成，具有活血化瘀、理氣止痛等功效，因其療效確切，價(jià)格適中，較少有不良反應(yīng)發(fā)生，故在臨床上是治療冠心病的基本藥物，被列入《國(guó)家基本醫(yī)療保健藥品目錄》，在臨床上廣泛用于治療冠心病、心絞痛等心腦血管系統(tǒng)疾病，該藥品在我國(guó)目前有數(shù)百家制藥企業(yè)生產(chǎn)，是醫(yī)藥市場(chǎng)中銷售量較大的中成藥品種之一[4]。該藥品自1985年起被歷版《中華人民共和國(guó)藥典》收載，為了保證其臨床療效，《中華人民共和國(guó)藥典》均對(duì)其質(zhì)控方法作了相應(yīng)規(guī)定。最初版《中華人民共和國(guó)藥典》收載的標(biāo)準(zhǔn)是采用某一類成分的顯色反應(yīng)及最大吸收波長(zhǎng)來進(jìn)行質(zhì)量控制，后來逐漸采用丹參酮ⅡA、冰片、三七皂苷R1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1等已知成分對(duì)照進(jìn)行TLC鑒別，藥材的鑒別專屬性提高;2000版修訂時(shí)引進(jìn)了含量測(cè)定概念和高效液相分析技術(shù)方法，增加了丹參脂溶性活性成分丹參酮ⅡA的含量測(cè)定(0.2 mg/片)，2005版中又增加了丹參水溶性活性成分丹酚酸B的含量測(cè)定方法和標(biāo)準(zhǔn)(5 mg/片)，大大提高了復(fù)方丹參片的指控標(biāo)準(zhǔn)，但是藥學(xué)工作者在復(fù)方丹參片的臨床應(yīng)用中仍發(fā)現(xiàn)市場(chǎng)流通的藥品質(zhì)量存在有較大的差異，質(zhì)量上的良莠不齊，直接影響了臨床療效，并且就有效控制復(fù)方丹參片質(zhì)量的方法和渠道上做了較多研究和探索，從不同的角度客觀地反映出了我國(guó)市場(chǎng)流通中的復(fù)方丹參片質(zhì)量狀況和急待整頓醫(yī)藥市場(chǎng)中產(chǎn)品質(zhì)量控制問題[5～8]。

我院是一家擁有1 200余張床位的綜合性三級(jí)甲等醫(yī)院和教學(xué)醫(yī)院，其規(guī)模和用藥情況具有一定的代表性，因此我們對(duì)本地區(qū)包括我院在內(nèi)的3家水平相近醫(yī)院近5年的復(fù)方丹參片用藥均數(shù)作了統(tǒng)計(jì)，以了解其臨床用藥情況，見表1。

表1 本地區(qū)3家醫(yī)院的用量情況Tab 1 Consumption quantity of Compound Danshen Tablets in 3 local hospitals

3 市售復(fù)方丹參片的質(zhì)量情況調(diào)查

由表1可見，本地區(qū)復(fù)方丹參片的使用量每年以近10%的速度增長(zhǎng)，其在醫(yī)療費(fèi)用支出額中除2007年度可能由于藥品調(diào)價(jià)原因基本持平外，亦呈逐年正增長(zhǎng)趨勢(shì)。

3.1 樣品收集

從全國(guó)北京、上海、深圳、南京、成都、濟(jì)南、蘭州、廣州、無錫、蘇州等十余個(gè)中大城市的醫(yī)療機(jī)構(gòu)(三級(jí)甲等醫(yī)院和三級(jí)乙等醫(yī)院)、藥店等處隨機(jī)購(gòu)買，收集了近百個(gè)批次的共45家企業(yè)的復(fù)方丹參片產(chǎn)品。

3.2 樣品質(zhì)量分析

按照《中華人民共和國(guó)藥典》載入的復(fù)方丹參片項(xiàng)下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和方法要求，對(duì)隨機(jī)從全國(guó)范圍內(nèi)收集樣品的重量差異、崩解時(shí)限、鑒別、丹參酮ⅡA含量、丹酚酸B含量進(jìn)行分析比較[9]，結(jié)果見表 2、表 3。

表2 同一企業(yè)生產(chǎn)不同批次復(fù)方丹參片質(zhì)量分析結(jié)果Tab 2 Quality analysis of different batches number of Compound Danshen Tablets from the same manufacturer

3.2.1 重量差異:取供試樣品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定每片的重量，每片重量與平均片重比較，計(jì)算差異度(《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定0.3 g/片藥品的重量差異度不得超過±7.5%)。

3.2.2 崩解時(shí)限:取供試樣品6片，分別置于升降式崩解儀吊藍(lán)中盛有溫度37℃ ±1℃水的玻璃管中，啟動(dòng)崩解儀觀察記錄藥片的崩解情況(《中華人共和國(guó)藥典》規(guī)定藥片應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)全部崩解)。

3.2.3 鑒別:去供試品5片，按照《中華人民共和國(guó)藥典》(2005版)“復(fù)方丹參片鑒別”項(xiàng)下操作，供試品的TLC圖譜中，在與丹參酮ⅡA對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上應(yīng)顯相同的斑點(diǎn)。

3.2.4 丹參酮ⅡA含量:取供試樣品，采用HPLC法按照《中華人民共和國(guó)藥典》(2005版)“復(fù)方丹參片含量測(cè)定”項(xiàng)下操作。色譜條件如下:以 C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)為固定相，以甲醇－水(85︰15，V/V)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為270 nm，流速為1.0 mL·min－1，柱溫為25℃，進(jìn)樣量為20 μL，測(cè)定供試樣品的丹參酮ⅡA含量(藥典規(guī)定含丹參酮ⅡA≥0.2 mg/片)。

3.2.5 丹酚酸B含量:取供試樣品，采用HPLC法按照《中華人民共和國(guó)藥典》(2005版)“復(fù)方丹參片含量測(cè)定”項(xiàng)下操作。色譜條件如下:以 C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)為固定相，以乙腈－甲醇－甲酸－水(10∶31∶1∶58，v/v)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)286 nm，流速為1.0 mL·min－1，柱溫為25℃，進(jìn)樣量為20 μL，測(cè)定供試樣品的丹酚酸B含量(藥典規(guī)定含丹酚酸B≥5.0 mg/片)。

由表2可見，全國(guó)各地不同企業(yè)生產(chǎn)的復(fù)方丹參片，在質(zhì)控指標(biāo)上絕大多數(shù)產(chǎn)品雖然都達(dá)到國(guó)家藥典的標(biāo)準(zhǔn)，但相互間的質(zhì)量差異卻很大，片重規(guī)格差異在兩倍以上;崩解時(shí)間最快12分鐘，最慢則56分鐘，相差44分鐘;丹參酮ⅡA每片含量最高為0.84 mg/片，最低為0.23 mg/片，相差4倍之多;丹酚酸B含量最低為4.6 mg/片，低于國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)，而最高則達(dá)15.55 mg/片，差異相差亦3倍多。

表3 不同企業(yè)復(fù)方丹參片質(zhì)量分析結(jié)果Tab 3 Quality analysis results of Compound Danshen Tablets from different manufacturers

4 討論

從本地區(qū)應(yīng)用情況看，復(fù)方丹參片的臨床應(yīng)用量呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，從對(duì)全國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)中復(fù)方丹參片質(zhì)量調(diào)查分析結(jié)果來看，不同企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量差別之大令人詫異，且工藝、規(guī)格、輔料也因企業(yè)不同而變化。由于需求量大、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)低、生產(chǎn)企業(yè)多，流通環(huán)節(jié)中的產(chǎn)品質(zhì)量差異大，使得影響臨床醫(yī)療的可變因素和干擾因素增多，導(dǎo)致用藥人群的療效迥異，用藥重復(fù)性差，難以掌握其用藥規(guī)律性和獲得準(zhǔn)確的治療結(jié)論。

表2、表3所示結(jié)果表明，從片重差異、崩解時(shí)限、鑒別到丹參酮ⅡA含量、丹酚酸B含量測(cè)定，市場(chǎng)中的復(fù)方丹參片產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量差別很大，有關(guān)研究論文將另文闡述?；颊呤褂玫慕K端產(chǎn)品差異如此大，使得臨床治療效果和重復(fù)性無從確定，且不排除部分企業(yè)為降低成本和追求利益而投料不合格或減少藥材投料的可能，認(rèn)為國(guó)家相關(guān)部門有必要提高對(duì)復(fù)方丹參片中藥效成分的控制標(biāo)準(zhǔn)。

近年來隨著醫(yī)改的深入，循證醫(yī)學(xué)模式的建立，促進(jìn)臨床合理用藥、減低醫(yī)療支出中藥品比例的呼聲日益高漲，國(guó)家和政府部門也下大決心改革我國(guó)現(xiàn)行醫(yī)療體制。另外近年來有關(guān)中藥不良反應(yīng)的報(bào)道數(shù)量也呈上升趨勢(shì)，其中因?yàn)椴缓侠碛盟?、藥品質(zhì)量差異大使得人們長(zhǎng)期大量盲目的使用亦是不良反應(yīng)增多的重要因素，同時(shí)也造成了藥物資源的浪費(fèi)。據(jù)世界衛(wèi)生組織權(quán)威發(fā)布，臨床應(yīng)用治療藥物僅1千余種，而在我國(guó)藥監(jiān)局官方網(wǎng)站發(fā)布的信息表明在我國(guó)有生產(chǎn)批準(zhǔn)上市的藥品達(dá)17萬之多。藥品安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理性最終是體現(xiàn)在使用環(huán)節(jié)上，WHO提出不同企業(yè)生產(chǎn)同一種藥品是藥物相關(guān)安全隱患問題增多的因素之一，臨床中發(fā)生不良反應(yīng)的25%通過臨床藥師的工作可以加以避免，試問臨床藥師如何能減低患者因使用質(zhì)量差異過大藥品而導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率呢?筆者認(rèn)為目前對(duì)于藥品風(fēng)險(xiǎn)的把握和控制瓶頸是藥品內(nèi)在質(zhì)量的控制，保證市場(chǎng)上藥品質(zhì)量的均一性是降低醫(yī)療成本和確保療效的重要前提，所以提高和嚴(yán)格中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)刻不容緩。

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