不同劑量白介素-2在局部進(jìn)展性腎癌術(shù)后免疫治療中的療效評價(jià)

王希路 胡海龍 吳長利

腎癌對放療及化療均不敏感，術(shù)后用生物免疫制劑治療，以延緩腫瘤的復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至關(guān)重要[1]。中國腎癌內(nèi)科診療指南2009年修訂版也推薦白介素－2（IL－2）的中、低劑量治療方案可用于我國轉(zhuǎn)移性腎癌的一線治療（推薦級別B）[2]，而目前指南推薦應(yīng)用的小劑量（18 mIU/m2）治療時(shí)仍有大量患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)而不能夠規(guī)律、全程用藥。本文探討用更小劑量IL-2（1、0.5 mIU/m2）治療預(yù)防局部侵犯的腎臟透明細(xì)胞癌的效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2003年3月—2006年3月我院及天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的行開放或腹腔鏡腎癌根治術(shù)后，經(jīng)病理證實(shí)為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或T3期腎癌的患者共38例，男25例，女 13例，年齡 49～72歲，平均（56.6±12.8）歲。16例患者因常規(guī)體檢泌尿系彩超發(fā)現(xiàn)腎臟占位性病變而就診，22例患者術(shù)前出現(xiàn)不同程度的腰部不適癥狀。術(shù)前均經(jīng)超聲、靜脈腎盂造影及CT檢查確診。本組患者中局部淋巴結(jié)增大者5例，侵及腎上腺組織者5例，腎靜脈瘤栓者4例，腔靜脈瘤栓者4例，侵及腔靜脈壁者2例。所有患者術(shù)后用藥之前均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑4.8～8.7 cm，平均（6.4±1.3）cm?；颊咝g(shù)后病理證實(shí)為腎臟透明細(xì)胞癌33例，顆粒細(xì)胞癌3例，乳頭狀細(xì)胞癌2例，均無嚴(yán)重的心、腦血管疾病病史，均未出現(xiàn)嚴(yán)重術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥。

1.2 方法 患者術(shù)后按用藥劑量分為3組，分別予IL-2 18 mIU/m2（A組）、1 mIU/m2（B組）及0.5 mIU/m2（C組）3種劑量進(jìn)行皮下注射治療，其中A組患者8例，B組患者14例，C組患者16例，各組患者臨床分期情況，見表1。

表1 各組腎癌患者臨床分期情況 （例）

3組患者給藥周期均為隔天用藥，持續(xù)8周后間隔4周為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。如患者出現(xiàn)不良反應(yīng)且不能耐受則退出治療；如出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制則予粒細(xì)胞集落刺激因子治療；如出現(xiàn)發(fā)熱可予非甾體類抗感染藥對癥治療。藥物不良反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)依NCI CTC 3.0，其中Ⅰ度不良反應(yīng)較輕，對患者生活質(zhì)量無顯著影響，而Ⅱ度以上不良反應(yīng)通常因影響患者生存質(zhì)量而需對癥處理[3]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 11.5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間比較行Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價(jià) 在隨訪期8～30個(gè)月，4例患者出現(xiàn)患側(cè)腎區(qū)的腫瘤局部復(fù)發(fā)，其中3例患者進(jìn)行2次手術(shù)切除復(fù)發(fā)腫瘤，病理均證實(shí)為腎細(xì)胞癌，1例患者未進(jìn)行外科手術(shù)處理。5例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肺轉(zhuǎn)移3例，肝轉(zhuǎn)移1例，骨轉(zhuǎn)移1例。2例肺轉(zhuǎn)移患者行肺部腫物切除術(shù)，1例行放射性粒子植入術(shù)，肝轉(zhuǎn)移患者為肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，未進(jìn)行手術(shù)處理，1例肺轉(zhuǎn)移患者帶瘤生存。隨訪期內(nèi)死亡患者共9例，完全緩緩患者20例，3組患者局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡例數(shù)及完全緩解所占比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 應(yīng)用不同劑量IL-2進(jìn)行腎癌術(shù)后的治療結(jié)果比較 （例）

2.2 不良反應(yīng)情況比較 在Ⅱ度以上不良反應(yīng)中，伴發(fā)熱患者16例，乏力患者9例，流感樣癥狀患者7例，中性粒細(xì)胞減少患者8例。所有患者中，14例出現(xiàn)少見不良反應(yīng)，包括體質(zhì)量下降、腹瀉、貧血、皮疹及肝功能異常等。3組Ⅱ度以上不良反應(yīng)發(fā)生比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044），B組、C組較A組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.037和0.011），B組、C組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.444），見表3。

表3 應(yīng)用不同劑量IL-2進(jìn)行腎癌術(shù)后不良反應(yīng)程度情況比較 （例）

3 討論

腎癌對放、化療均不敏感，對多種化療藥物具有抗藥性，主要原因是癌細(xì)胞中含多藥耐藥基因，單純化療有效率非常低，目前多采用生物化學(xué)治療方案[4]。IL-2在調(diào)控T細(xì)胞免疫應(yīng)答中起重要作用，同時(shí)在調(diào)控自然殺傷（NK）細(xì)胞、B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞活化中也起一定作用[5]。大劑量的IL-2靜脈注射可能會(huì)導(dǎo)致1%～4%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的多系統(tǒng)不良反應(yīng)[1]。多項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)了小劑量IL-2的應(yīng)用同樣能夠獲得與大劑量應(yīng)用相同的總體生存率[6]。

我國腎細(xì)胞癌診斷治療指南（2009版）對于局部進(jìn)展性腎癌，建議首選的治療方法為根治性腎切除術(shù)，術(shù)后尚無標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療方案[7]。由于國人普遍不能耐受大劑量的IL-2靜脈滴注治療，指南（2009版）用于轉(zhuǎn)移性腎癌的推薦劑量也僅僅為18 mIU/m2。但是在筆者臨床工作中發(fā)現(xiàn)，即便是18 mIU/m2仍有較多患者不能耐受并出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)而停止用藥。

本研究發(fā)現(xiàn)，1 mIU/m2組及0.5 mIU/m2組與18 mIU/m2組患者相比，術(shù)后局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但1 mIU/m2組及0.5 mIU/m2組中度以上藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率卻比18 mIU/m2組顯著下降。藥物劑量的降低在減少不良反應(yīng)的同時(shí)不可避免會(huì)降低治療效果，但本研究的結(jié)果卻提示低劑量的IL-2能夠減少不良反應(yīng)的同時(shí)達(dá)到理想的治療效果，這可能與應(yīng)用IL-2引起的組織連鎖性免疫增強(qiáng)效應(yīng)不能夠僅僅應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行解釋有關(guān)。本研究顯示，1 mIU/m2組及0.5 mIU/m2組間治療效果及不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且0.5 mIU/m2組5例患者出現(xiàn)了Ⅱ度不良反應(yīng)，無Ⅲ度不良反應(yīng)發(fā)生。既往研究證實(shí)，在晚期轉(zhuǎn)移性腎癌患者中應(yīng)用大劑量的IL-2能夠延緩患者的腫瘤進(jìn)展，但對患者的總體生存率無明顯改善[8]。本項(xiàng)研究入組患者相對較少，并且未按照隨機(jī)原則進(jìn)行患者分組，所得結(jié)果尚不完全可靠，而低劑量IL-2在該期腎癌治療中的作用尚待進(jìn)一步通過大樣本的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。

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