回眸2009年的動(dòng)脈粥樣硬化研究

桑斯 等

心血管風(fēng)險(xiǎn)和/或疾病的標(biāo)志物

傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

早期發(fā)現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn)分層仍然是動(dòng)脈血栓形成研究重點(diǎn)的一部分。在探索新的疾病標(biāo)志物的同時(shí)，一些報(bào)告中強(qiáng)調(diào)了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的重大影響。心血管疾病已成為全球主要的死亡原因（圖1）。此外，動(dòng)脈高血壓、高膽固醇血癥、吸煙導(dǎo)致的危險(xiǎn)因素與死亡率相關(guān)聯(lián)。盡管風(fēng)險(xiǎn)因素在很大程度上處理和控制不足，但是一項(xiàng)大型國(guó)際調(diào)查表明動(dòng)脈血栓形成患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)在世界各地是相似的。肥胖作為一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其日益增長(zhǎng)的影響受到了特別的關(guān)注。許多大型、前瞻性研究表明，在男性和女性，各個(gè)年齡和種族群體中不僅肥胖而且超重都與死亡率的增加獨(dú)立相關(guān)。在一項(xiàng)全世界范圍的27,000名患者參與的研究中，強(qiáng)調(diào)了脂肪和瘦肉量的差異，指出腰臀比是一個(gè)比體重指數(shù)更強(qiáng)的研究心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立標(biāo)志。越來(lái)越多的證據(jù)表明了暴露于一般水平的空氣污染是一個(gè)新的危險(xiǎn)因素的重要性，其與載脂蛋白E基因敲除小鼠的血管炎癥增加和動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)。

身體標(biāo)志物

踝肱指數(shù)作為周圍血管疾病的指示器，在校正了潛在的混雜因子后，異常低（＜1.1）或高（＞1.4）的踝肱指數(shù)可以預(yù)測(cè)普通人群中心血管事件的發(fā)生增加。此外，關(guān)于動(dòng)脈硬度測(cè)量的預(yù)后意義的前瞻性研究證據(jù)不斷得到積累，特別是大動(dòng)脈脈搏波速度的測(cè)量。

血清生物標(biāo)志物

炎癥和動(dòng)脈血栓形成之間聯(lián)系的重要性被迄今為止已發(fā)表的最大型的研究重申,其評(píng)估了有癥狀的頸動(dòng)脈斑塊的組織學(xué)特征，研究中炎癥表現(xiàn)出與斑塊的不穩(wěn)定性最強(qiáng)的相關(guān)性。C反應(yīng)蛋白的作用和影響（CRP）仍是關(guān)注的主要焦點(diǎn)。來(lái)自達(dá)拉斯心臟研究（Dallas Heart Study）的數(shù)據(jù)顯示，C反應(yīng)蛋白濃度與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷沒有關(guān)聯(lián)，這表明它們反映了疾病的不同方面。為了了解血清CRP水平變化的來(lái)源，F(xiàn)ramingham后代隊(duì)列研究的亞組分析報(bào)道了有12個(gè)臨床變量（即跨越傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因子）解釋了26%的CRP濃度變化（單獨(dú)體重指數(shù)就解釋了15%）。此外，發(fā)現(xiàn)了與CRP水平獨(dú)立相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，但它只能解釋總變化的1.4%。C反應(yīng)蛋白是一個(gè)旁觀者還是疾病進(jìn)展的促成者仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。新近發(fā)現(xiàn)CRP潛在的促動(dòng)脈粥樣硬化作用包括誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-1和-10的分泌，和使動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的一個(gè)主要調(diào)節(jié)因子核因子κB活化。然而，在對(duì)超過(guò)3000名女性進(jìn)行的評(píng)價(jià)CRP的單體型與代謝綜合征表型分布的研究中并沒有顯示此臨床背景下CRP的因果作用。

圖1 .世界范圍內(nèi)不同疾病所致死亡比例

脂聯(lián)素是另一個(gè)受到重要關(guān)注的血清標(biāo)志物，它是一種具有抗炎和抗動(dòng)脈硬化特性的脂源性肽。雖然其血清濃度的降低被主張作為冠心病事件的強(qiáng)力預(yù)測(cè)因子，但是一項(xiàng)大型的，前瞻性研究和伴隨的前瞻性調(diào)查研究的meta分析顯示二者之間是一個(gè)適中的，不是很重要的關(guān)聯(lián)。關(guān)于止血標(biāo)志物，纖維蛋白原，纖溶酶原激活物抑制劑-1和D-二聚體水平的升高與心血管事件的發(fā)病率升高獨(dú)立相關(guān)，而因子VIIc與其呈負(fù)相關(guān)。血小板基因髓系相關(guān)蛋白14是一種調(diào)節(jié)白細(xì)胞粘附的趨化劑，通過(guò)測(cè)量它的表達(dá)，對(duì)炎癥反應(yīng)與凝血作用的相互關(guān)系進(jìn)行了評(píng)價(jià)。與疾病穩(wěn)定組比較，急性心肌梗死患者均髓系相關(guān)蛋白14血漿濃度較高。最重要的是，其血清水平前瞻性預(yù)測(cè)心血管事件的能力超出CRP和傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。

腦利鈉肽（BNP）在一些病人群體中預(yù)測(cè)未來(lái)心血管事件能力的證據(jù)不斷得到積累。Atherogene研究的結(jié)果證實(shí)在校正了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，C反應(yīng)蛋白，多支病變，左心室射血分?jǐn)?shù)后，穩(wěn)定型心絞痛和血漿BNP水平升高的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。此外，急性事件后持續(xù)升高的BNP水平表明這些個(gè)體仍處于較高的風(fēng)險(xiǎn)。在校正了傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因素后肌鈣蛋白I可以預(yù)測(cè)老年男性的死亡率和冠脈疾病的發(fā)生，這表明亞臨床心臟損傷對(duì)預(yù)后的影響很大。來(lái)自O(shè)PUS TIMI（不穩(wěn)定冠脈綜合征患者中奧波非班的應(yīng)用，心肌梗死患者的溶栓治療）16試驗(yàn)的一項(xiàng)亞研究評(píng)估了心肌對(duì)損傷作出反應(yīng)時(shí)釋放的另一種蛋白質(zhì)心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白的預(yù)后意義。在急性冠脈綜合征發(fā)生后的10個(gè)月的隨訪中，即使在解釋了臨床變量、肌鈣蛋白I或腦利鈉肽的作用后，具有高濃度心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白的受試者更可能遭受死亡、心肌梗死或充血性心力衰竭（圖2）。

圖2 急性冠脈綜合征后H-FABP（心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白）的預(yù)測(cè)價(jià)值

血清標(biāo)志物對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的臨床意義

來(lái)自ARIC研究（動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的社區(qū)研究）的一篇報(bào)道對(duì)個(gè)別生物標(biāo)志物測(cè)量的實(shí)際價(jià)值提出了質(zhì)疑，在這項(xiàng)研究中從15,792例個(gè)體中確定了關(guān)于炎癥、血栓形成、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能或慢性感染的19種新型標(biāo)志物。傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素沒有預(yù)測(cè)冠脈疾病5年發(fā)生率的能力，或只有輕微的作用，新的生物標(biāo)志物及CRP使這一能力得到了改善。包括3,199名患者參加的HOPE（心臟事件預(yù)防評(píng)估）研究中，其二級(jí)預(yù)防的研究也得到了相似的結(jié)論。在另一項(xiàng)包括傳統(tǒng)預(yù)測(cè)因子的多變量模型中，幾個(gè)生物標(biāo)志物（N末端腦鈉肽原、可溶性細(xì)胞間粘附分子1、尿微量白蛋白、可溶性白細(xì)胞介素1受體拮抗劑和纖維蛋白原）仍然與心肌梗死、卒中或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。但是，對(duì)多個(gè)生物標(biāo)志物組合進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)只有N末端腦鈉肽原的加入為該模型增加了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。雖然這些結(jié)果對(duì)于用于預(yù)測(cè)特定后果或選定病人群體的血清標(biāo)志物的量化不是必須的，但它們?cè)俅螐?qiáng)調(diào)了傳統(tǒng)的、可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素的重要性。

內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)和祖細(xì)胞

內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）源自不同的器官（主要為骨髓），在由危險(xiǎn)因素或其他機(jī)制導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷的內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。CD34+EPCs的低血漿水平與不同的心血管危險(xiǎn)（包括代謝綜合征）相關(guān)，而且是高Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。一些研究發(fā)現(xiàn)EPC水平與動(dòng)脈粥樣硬化程度呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果表明持續(xù)的血管損傷合并修復(fù)能力的不足可能會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展。然而，與之矛盾的一項(xiàng)研究報(bào)告說(shuō)，高數(shù)量的EPC和血管造影術(shù)顯示的冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，從要求心肌血運(yùn)重建術(shù)的患者中得到了最高的數(shù)字。因此，我們對(duì)EPC水平和疾病之間的相互作用的認(rèn)識(shí)仍處于發(fā)展中，需要更多的研究。Leor和Marber曾優(yōu)雅的爭(zhēng)議，強(qiáng)調(diào)了在未了解內(nèi)源性內(nèi)皮祖細(xì)胞的病理生理作用前試圖進(jìn)行臨床研究的潛在缺點(diǎn)。

圖3 斑塊炎癥和結(jié)合珠蛋白變異

遺傳標(biāo)記物

與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的新的遺傳多態(tài)性包括維生素K環(huán)氧化物還原酶基因變異，此基因參與凝血因子或內(nèi)皮型一氧化氮合酶的合成，而后者是保護(hù)性分子一氧化氮生成所必需的。雖然如此，但是一項(xiàng)大型meta分析納入了針對(duì)7種止血基因的191項(xiàng)研究（樣本量＞150,000），凸顯出對(duì)于識(shí)別具有臨床意義的遺傳多態(tài)性所遇到的困難。只有因子V和凝血酶原基因的2個(gè)變種顯示出了與冠狀動(dòng)脈疾病的聯(lián)系但是較弱。另一種引起興趣的多態(tài)性與結(jié)合珠蛋白有關(guān)，其發(fā)揮防御機(jī)制負(fù)責(zé)在發(fā)生斑塊內(nèi)出血時(shí)對(duì)抗細(xì)胞外血紅素的有害影響。兩種常見的等位基因存在于結(jié)合珠蛋白核心（分別為1和2），結(jié)合珠蛋白-2等位基因與結(jié)合珠蛋白抗氧化和抗炎活性的降低有關(guān)，其結(jié)果導(dǎo)致血管損傷增加。這些影響已在體內(nèi)被證實(shí)，在載脂蛋白E基因敲除的結(jié)合珠蛋白-2轉(zhuǎn)基因小鼠中顯示鐵質(zhì)沉積、脂質(zhì)過(guò)氧化和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞積累的增加(圖3)。

動(dòng)脈血栓形成的影像學(xué)

有創(chuàng)技術(shù)

血管內(nèi)超聲（IVUS）作為評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷的有力工具，其地位在2006年得到了鞏固，單獨(dú)的腔內(nèi)血管造影術(shù)或心血管危險(xiǎn)因素的評(píng)估不能可靠的預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷。連續(xù)的血管內(nèi)超聲顯示疾病的進(jìn)展是與不受斑塊程度限制的異常重塑有關(guān)，而斑塊的穩(wěn)定和消退都伴隨著緊縮重塑。一項(xiàng)應(yīng)用IVUS和射頻數(shù)據(jù)分析（虛擬組織學(xué)）對(duì)要求介入的病人的3支主要冠狀動(dòng)脈進(jìn)行評(píng)估的研究顯示即使相似的腔內(nèi)橫截面積，至少有1處斑塊破裂的病人其斑塊負(fù)荷增大。此外，在治療部分的討論，血管內(nèi)超聲研究提供了抗動(dòng)脈粥樣硬化治療有益作用的重要機(jī)理方面的解釋（圖4）。

冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)視鏡是預(yù)后分層的潛在工具。在一項(xiàng)超過(guò)500名患者的前瞻性評(píng)估中，黃色斑塊的有無(wú)及數(shù)量（黃色斑塊指的是脂核大而纖維帽薄的斑塊）與急性冠脈綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。

圖4 LDL－C與冠狀動(dòng)脈疾病的進(jìn)展

計(jì)算機(jī)斷層掃描

在MESA（動(dòng)脈粥樣硬化的多種族研究）試驗(yàn)中，在沒有臨床癥狀的心血管疾?。ɑ蛞阎委煹奶悄虿。┤巳褐校跔顒?dòng)脈鈣化分布的新參考值是有用的，不僅根據(jù)年齡和性別，而且根據(jù)種族對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化程度的解釋進(jìn)行了改善。來(lái)自同一群體的數(shù)據(jù)表明，需要藥物治療的高脂血癥的流行率約為30%，但余下的約45%的受試者中檢出有冠狀動(dòng)脈鈣化，而且其中7%的受試者冠脈鈣化積分＞400，表明高心血管病風(fēng)險(xiǎn)。類似的觀察數(shù)據(jù)促使專家達(dá)成共識(shí)，在由年齡和性別界定的無(wú)臨床癥狀的處于中等風(fēng)險(xiǎn)的人群中提出了一個(gè)新的一級(jí)預(yù)防模式，該模式以普遍的非侵入性的動(dòng)脈粥樣硬化的影像學(xué)為指導(dǎo)。（尤其是動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和冠狀動(dòng)脈鈣化積分）。

Garcia等人報(bào)道了在187名患者中應(yīng)用16層多探頭計(jì)算機(jī)斷層掃描（多排螺旋CT）和冠狀動(dòng)脈造影對(duì)冠脈的狹窄程度進(jìn)行定量測(cè)定，第一次對(duì)兩種方法進(jìn)行了多中心比較。在這項(xiàng)分析中，包括了所有不能評(píng)估的冠脈部分（29%）作為陽(yáng)性結(jié)果之后，兩種方法合用對(duì)于發(fā)現(xiàn)每個(gè)病人管腔直徑狹窄大于50%的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為98%、54%、50%和99%。隨后，一個(gè)對(duì)29項(xiàng)研究（＞2,000例患者）所做的薈萃分析比較了大于或等于16層的多排螺旋CT和侵入性血管造影這兩種方法，得出了上述參數(shù)的值分別為96%、74%、83%、94%。在慎重分類的基礎(chǔ)上，研究者排除了4.2%不可被評(píng)估的冠脈部分，并包括了6.4%未被評(píng)估的冠脈部分后得出了上述研究結(jié)果。一個(gè)顯著的趨勢(shì)是64層掃描儀的精確性有了小的改善。這些結(jié)果突出了一個(gè)溫和的特異性和高的陰性預(yù)測(cè)值，對(duì)降低患者中度疾病的流行有潛在的作用。

心臟磁共振

另一個(gè)對(duì)冠狀動(dòng)脈造影聯(lián)合多排螺旋CT（4層和16層）或核磁共振成像（MRI）的50項(xiàng)研究所做的薈萃分析顯示，目前多排螺旋CT有較優(yōu)越的性能（圖5）。MRI的延遲強(qiáng)化可獲得更多相關(guān)信息。為了評(píng)估亞臨床心肌損傷的預(yù)后意義，在一項(xiàng)研究中顯示即使在風(fēng)險(xiǎn)因素、冠狀動(dòng)脈解剖、射血分?jǐn)?shù)、室壁運(yùn)動(dòng)異常等因素校正以后，最新形成的心肌疤痕的存在是對(duì)心臟事件和死亡率最強(qiáng)的預(yù)測(cè)器。而且，磁共振確定的梗周區(qū)（peri-infarct zone）范圍被確定為心血管疾病死亡率的一種新的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。此外，MESA的一項(xiàng)亞組研究運(yùn)用磁共振心肌標(biāo)記發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的程度與局部心肌收縮和舒張功能呈負(fù)相關(guān)，提示了在明顯的心肌衰竭之前亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化所造成的早期負(fù)面影響。

圖5 冠狀動(dòng)脈造影聯(lián)合MRI和MDCT的診斷性能

無(wú)創(chuàng)性血管壁的可視化

Dallas心臟研究的數(shù)據(jù)表明，與應(yīng)用鈣化積分相比，往往更經(jīng)常應(yīng)用MRI對(duì)主動(dòng)脈斑塊負(fù)荷進(jìn)行量化來(lái)檢測(cè)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化。另一項(xiàng)調(diào)查研究中描述，腹主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈復(fù)雜斑塊的關(guān)聯(lián)與全身性的動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定性一致。其中對(duì)154例無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈狹窄50%至79%的患者應(yīng)用多對(duì)比度、高分辨率的磁共振成像進(jìn)行遠(yuǎn)景評(píng)估。發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)斑塊特征（斑塊內(nèi)出血、大壞死核、最大管壁厚度，特別是薄或破裂的纖維帽）為以后的同側(cè)腦血管事件的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子。此外，通過(guò)測(cè)量第一次通過(guò)頸動(dòng)脈斑塊的血流動(dòng)力學(xué)模型發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞含量和新生血管的程度相關(guān)度強(qiáng)，支持其在炎癥活動(dòng)和斑塊易損性的檢測(cè)方面可能發(fā)揮作用。在強(qiáng)調(diào)聯(lián)合應(yīng)用不同的成像方式的重要性方面，Davies等人指出了聯(lián)合應(yīng)用MRI和18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描在確定病變的罪魁禍?zhǔn)祝▓D6）方面的潛在用途，前者用于進(jìn)行斑塊可視化，后者用于檢測(cè)炎癥活性。

分子成像

分子成像發(fā)展成為評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)的工具，它是指對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中已知的特定分子進(jìn)程進(jìn)行可視化。新型成像探測(cè)器能夠探測(cè)到體內(nèi)血管粘附分子-1的表達(dá)或基質(zhì)金屬蛋白酶的活動(dòng)。而且，作為治療藥物載體的高親和性分子制劑合成的可能性也被探討。2006年對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成中新生血管和斑塊易損性的作用進(jìn)行了詳細(xì)的回顧，以及將定位到整合素αvβ3的納米粒子與煙曲霉素（一種抗血管生成劑）結(jié)合，試圖減少動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械男律堋Ｔ撍幬锍晒Φ販p少了新生血管的數(shù)量（通過(guò)組織學(xué)證實(shí)），而這些行動(dòng)在體內(nèi)可以通過(guò)MRI進(jìn)行跟蹤。

治療

風(fēng)險(xiǎn)因素管理

幾個(gè)試驗(yàn)評(píng)估了生活方式改變對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響。在絕經(jīng)后婦女組成的大隊(duì)列人群中，低脂肪飲食對(duì)心血管病危險(xiǎn)因素的影響是中等的，并且沒有降低隨訪8年后的心血管事件的發(fā)生。另一方面，在對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的較小試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)與低脂飲食相比，地中海飲食顯著減少了風(fēng)險(xiǎn)因素。除了眾所周知的運(yùn)動(dòng)的益處之外，在年齡較大的人群中，日常活動(dòng)中高水平的能量消耗與存活率的增加潛在相關(guān)。另一個(gè)對(duì)40～75歲健康男性所做的大型前瞻性隊(duì)列研究（n=42,847）中，估計(jì)超過(guò)60%的主要冠狀動(dòng)脈事件可以通過(guò)健康的生活方式避免（如規(guī)律運(yùn)動(dòng)，不吸煙，控制體重，適度飲酒以及健康飲食）。幾個(gè)試驗(yàn)評(píng)價(jià)了伐尼克蘭的療效，伐尼克蘭是一個(gè)新的α4β2煙堿樣乙酰膽堿受體部分激動(dòng)劑，用于戒煙。經(jīng)過(guò)12周的治療后，連續(xù)1年不吸煙率伐尼克蘭組（23%）明顯高于安非他酮組（14.6%）或安慰劑組（10.3%）。大麻-1受體阻斷劑拮抗劑利莫那班用于減輕肥胖和超重患者的體重，在RIO—NA（利莫那班在北美肥胖者中的研究）試驗(yàn)中利莫那班能顯著的降低體重并在心血管代謝危險(xiǎn)因素方面取得了有利影響。然而，這些益處在停藥后就消失了。

2006年發(fā)布了動(dòng)脈血栓形成事件二級(jí)預(yù)防的最新指南。然而，對(duì)規(guī)定的治療缺乏依從性仍然是一個(gè)普遍存在的問(wèn)題。在這方面，一項(xiàng)研究建議在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中將多種藥物組合固定在單一的藥片中（即多效藥丸）。

一些研究針對(duì)新的心臟病危險(xiǎn)因素的治療進(jìn)行了評(píng)估。盡管以前的研究證據(jù)表明同型半胱氨酸與心血管疾病獨(dú)立相關(guān)，但是一些大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)并沒有顯示出用葉酸和維生素B6/B12補(bǔ)充劑降低同型半胱氨酸水平的益處，實(shí)際上表明了不利影響的趨勢(shì)。

調(diào)脂治療

幾項(xiàng)研究探討了高強(qiáng)度他汀類藥物治療的保護(hù)作用。4項(xiàng)研究（n=27,548）的薈萃分析表明，高強(qiáng)度他汀類藥物治療不僅顯著降低冠心病的死亡率或心肌梗死率，而且顯著降低心力衰竭的發(fā)展或反復(fù)梗死的發(fā)生，其中這4項(xiàng)研究包括關(guān)于穩(wěn)定性疾病的研究（TNT[治療的新目標(biāo)]和IDEAL[通過(guò)強(qiáng)化降脂大幅度降低終點(diǎn)事件的發(fā)生]）或關(guān)于急性冠脈綜合征的研究（A-to-Z [從抗血小板凝聚藥到辛伐他汀]和PROVE IT TIMI-22[普伐他汀或阿托伐他汀在溶栓治療心肌梗死中的評(píng)價(jià)和影響]）。同樣地，急性冠脈綜合征后早期他汀類強(qiáng)化治療可以獲得臨床益處，在治療4至12個(gè)月后臨床效果明顯。在ASTEROID研究中（一項(xiàng)評(píng)估羅伐他汀對(duì)通過(guò)血管內(nèi)超聲顯示的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的影響），羅伐他汀40毫克/天的強(qiáng)化治療可引起LDL－C降低53%，HDL－C增加15%，通過(guò)血管內(nèi)超聲顯示粥樣斑塊體積回縮（圖7）。最后，SPARCL（通過(guò)積極降低膽固醇水平進(jìn)行中風(fēng)預(yù)防）研究中，對(duì)新發(fā)生卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的4,731名患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性的阿托伐他汀80毫克/天治療，這些患者入選標(biāo)準(zhǔn)是LDL－C為100至190毫克/分升，沒有已知的冠狀動(dòng)脈疾病。經(jīng)過(guò)中位隨訪期為5年的治療后，與安慰劑組相比，阿托伐他汀治療組不僅使復(fù)發(fā)性卒中的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降低了16%（風(fēng)險(xiǎn)值為11.2%對(duì)13.1%，P值為0.03），也使冠脈事件的發(fā)生率下降。

調(diào)脂治療的另一方面是HDL。BIP研究（苯扎貝特預(yù)防腦梗塞）的事后分析表明，苯扎貝特引起的HDL升高的程度與心臟死亡率的減少獨(dú)立相關(guān)，苯扎貝特是一種過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-α激動(dòng)劑。此外，一項(xiàng)研究評(píng)估了非諾貝特對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化的影響，磁共振成像顯示，血漿HDL濃度增加了36%，而且斑塊回縮。這些有利效應(yīng)不僅歸功于HDL的增加，而且歸功于PPAR激動(dòng)劑的其他抗動(dòng)脈硬化特性（見后文）。作為一種新的抗動(dòng)脈硬化的途徑，HDL可以增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞聚集到受損的血管內(nèi)皮處。盡管增強(qiáng)HDL－C水平有上述潛在的益處，但是對(duì)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑托徹普（torcetrapib）進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)被過(guò)早地終止，因?yàn)榕c單用阿托伐他汀相比，聯(lián)合應(yīng)用托徹普與阿托伐他汀增加死亡率。正在發(fā)展的可選擇的提高HDL－C療法包括肝X受體激動(dòng)劑，最近被證實(shí)可以增強(qiáng)膽固醇逆向運(yùn)輸和口服的高密度脂蛋白仿肽。

其他試驗(yàn)性的治療包括帕替麥布（pactimibe），它是一種潛在的抗動(dòng)脈硬化酰基輔酶A：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）抑制劑，能提高膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。在ACTIVATE（ACAT血管內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化治療評(píng)價(jià)）試驗(yàn)中，帕替麥布未能降低血管內(nèi)超聲確定的總的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化體積，而且似乎是促動(dòng)脈硬化的。此外，在健康志愿者中進(jìn)行的初步劑量逐漸增大的研究（preliminary dose-escalation study）中，檢測(cè)到一種反義寡核苷酸，它能抑制載脂蛋白B的合成，據(jù)報(bào)道可使LDL－C降低35%。

抗血栓治療

人們?nèi)找骊P(guān)注并非罕見的抗血小板藥物的耐藥性。阿司匹林抵抗的一種潛在因素是花生四烯酸殘留活性，盡管應(yīng)用阿司匹林治療，但仍可以通過(guò)環(huán)氧合酶（COX）的獨(dú)立機(jī)制，導(dǎo)致血小板活化。根據(jù)初步研究，在氯吡格雷抵抗的情況下，一種更有效的噻吩吡啶類藥物普拉格雷可能成為替代藥物。關(guān)于COX-2抑制的有害作用，初步的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，其中一些有害的影響可被低劑量的氯吡格雷抵消。此外，心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加不僅與選擇性COX-2抑制劑有關(guān)，而且與經(jīng)常應(yīng)用非選擇性非甾體抗炎藥，包括對(duì)乙酰氨基酚有關(guān)。這些研究結(jié)果很可能反映了COX-1和-2的平衡活動(dòng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的復(fù)雜影響。

今年的抗血栓治療方面的突出成果來(lái)自CHARISMA（氯吡格雷對(duì)高動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和缺血性風(fēng)險(xiǎn)的防治）試驗(yàn)，該試驗(yàn)共納入了15,603名患者，入組患者主要包括兩類:一類為已明確診斷的冠心病、腦血管病、有癥狀的外周動(dòng)脈疾病患者，另一類是具有多種動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素但尚無(wú)明確疾病證據(jù)的高?；颊撸谢颊弑浑S機(jī)分為兩組，阿司匹林加氯吡格雷組和阿司匹林加安慰劑組。研究結(jié)果顯示,對(duì)于總體人群而言,聯(lián)合治療組與單藥治療組主要復(fù)合終點(diǎn)無(wú)顯著性差異，但次要療效終點(diǎn)方面,聯(lián)用氯吡格雷組優(yōu)于單用阿司匹林組，但同時(shí)中度出血的風(fēng)險(xiǎn)增加（表略）。重要的是，進(jìn)一步亞組分析顯示，雖然在有血管疾病的患者中聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷可降低主要事件發(fā)生（6.9%比7.9%，P值0.046），但是在接受氯吡格雷治療的無(wú)癥狀的高?；颊咧?，其心血管疾病的死亡率升高（3.9%比2.2%，P值0.01）。ESPRIT研究（抗血小板藥用于預(yù)防再阻塞的研究）報(bào)道了抗血小板聚集藥物雙重作用的協(xié)調(diào)，此研究納入患者的標(biāo)準(zhǔn)是，在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)動(dòng)脈源性小卒中或短暫性腦缺血性發(fā)作的患者，并將其隨機(jī)分為兩組，單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林組和阿司匹林加雙嘧達(dá)莫組。該研究結(jié)果表明聯(lián)用雙嘧達(dá)莫組，可明顯降低血管原因引起的死亡、心肌梗死或卒中復(fù)發(fā)，包含此項(xiàng)研究以及以前發(fā)表的多項(xiàng)研究的meta分析也支持這一結(jié)論。最后，抗血小板治療的新方法包括血小板凝血酶受體的雙重拮抗劑，或口服的、可逆性二磷酸腺苷受體阻斷劑，不像噻氯吡啶類藥物，這類藥物不需要代謝活化。

其他療法

對(duì)三項(xiàng)大型研究進(jìn)行了meta分析，這三項(xiàng)研究分別為HOPE研究、PEACE研究（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑預(yù)防心血管事件的發(fā)生）和EUROPA研究（在歐洲穩(wěn)定冠心病患者中進(jìn)行的培哚普利降低心臟事件研究），該分析評(píng)價(jià)了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)已經(jīng)證實(shí)有動(dòng)脈粥樣硬化，但沒有心力衰竭或左心室功能不全患者的作用，報(bào)道說(shuō)，其可以使此類患者的心血管源性死亡、心肌梗死或卒中發(fā)生率的相對(duì)危險(xiǎn)減少18%。

最后，在過(guò)去的2009年里，獲得了有關(guān)糖尿病性動(dòng)脈粥樣硬化管理的重要信息。在PROactive研究中（吡格列酮對(duì)大血管事件的前瞻性臨床研究），納入了5,238名患有2型糖尿病及大血管疾病的患者，將其隨機(jī)分為吡格列酮組或安慰劑組。經(jīng)過(guò)平均34個(gè)月的隨訪，吡格列酮可使死亡、非致命性心肌梗死和卒中等復(fù)合終點(diǎn)事件明顯降低（風(fēng)險(xiǎn)比為0.84，P值0.027）。此外，噻唑烷二酮類藥物在非糖尿病患者中的新應(yīng)用正在探索中，目前認(rèn)為吡格列酮可以增加HDL水平，改善血管內(nèi)皮功能，減少炎癥標(biāo)志物。