甘桂龍牡膠囊防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性 29例

蔣太生 王曉慶 徐 行 朱海明 江蘇省高郵市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科(高郵 225600)

奧沙利鉑(oxaliplatin,L-OHP)是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥,抗癌譜廣、毒副反應輕微是其主要特點,但該藥的外周神經(jīng)毒性發(fā)生率卻高達90%,是其劑量限制性毒性。目前臨床上尚缺乏有效的防治手段[1],我科從2006年 1月到 2009年 1月采用自制的甘桂龍牡膠囊防治 L-OHP神經(jīng)毒性,取得了較好的效果,現(xiàn)報道如下。

臨床資料 54例住院胃腸道腫瘤患者均經(jīng)病理或細胞學檢查確診。一般功能狀態(tài)評分(performance status,PS)≤2;預計生存期≥3個月;化療前肝腎功能、血、尿常規(guī)、心電圖均無明顯異常,神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征;排除原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病及可能引起末梢感覺異常的糖尿病患者。 54例患者被隨機分成兩組,治療組 29例 ,其中男 20例 ,女 9例;年齡 35～74歲 ,中位年齡 55歲;24例 PS為 0～1,5例 PS為 2;食管癌 5例,胃癌14例 ,結(jié)直腸癌10例。對照組 25例 ,其中男 18例 ,女 7例;年齡 31～73歲 ,中位年齡 53歲;21例PS為 0～1,7例 PS為 2;食管癌 4例 ,胃癌 12例 ,結(jié)直腸癌 9例。兩組患者各項基礎(chǔ)指標均衡,具有可比性。

治療方法 兩組均采用中心靜脈穿刺置管,第 1天用 L-OHP 130 mg/m2,靜脈滴注 3h,亞葉酸鈣(CF)200 mg靜脈滴注 2h,5-氟脲嘧啶(5-FU)0.5 g于 CF滴完后快速靜脈注射,隨后再以 2.4g/m2用便攜式微量泵持續(xù)靜脈滴注 46 h;21d為 1個周期,每例患者至少完成2個周期化療?；熐?0 min常規(guī)給予格拉司瓊止吐。囑患者 48 h內(nèi)注意保暖,禁用冷食和接觸冰冷物體。治療組在每次化療的同時服用甘桂龍牡膠囊(桂枝,甘松,龍骨,牡蠣,甘草按一定比例組合而成,每粒含原藥材0.48 g,由我院制劑室按GMP標準制備),每次 8粒,每日 3次,連續(xù)服用 14 d。

療效標準 采用 L-OHP研發(fā)機構(gòu) Sanofi-synthe labo公司腫瘤中心針對該藥神經(jīng)毒性建立的專用分級系統(tǒng)[2]。Ⅰ級:短時間的感覺遲鈍或感覺異常;Ⅱ級:化療期間持續(xù)存在的感覺遲鈍或異常;Ⅲ級:感覺遲鈍或異常引起功能障礙。

統(tǒng)計學方法 采用 SPSS12.0軟件進行χ2檢驗,當理論數(shù)小于 5時,則采用 Fisher精確概率法檢驗。

治療結(jié)果 57例患者均可評價療效,結(jié)果如附表所示,化療2、4和 6周期后,治療組神經(jīng)毒性發(fā)生率均低于對照組,并且具有統(tǒng)計學意義。對照組有2例病人因L-OHP引起的嚴重神經(jīng)毒性退出化療,而治療組無因神經(jīng)毒性中止化療者。說明甘桂龍牡膠囊防治LOHP引起的神經(jīng)毒性有效。

附表2 組神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較

討 論 L-OHP的神經(jīng)毒性可表現(xiàn)為兩類不同的癥狀[3],一類是短暫的急性綜合征,表現(xiàn)為遇冷后加重的遠端感覺麻木和(或)感覺異常,可發(fā)生短暫的咽喉感覺障礙,甚至出現(xiàn)呼吸或吞咽困難的感覺,少數(shù)患者可局部肌肉痙攣或疼痛,幾小時或幾天內(nèi)可自行緩解;另一類是慢性累積神經(jīng)毒性,表現(xiàn)為多周期用藥后深淺感覺的缺失,感覺性共濟失調(diào)和功能減弱。LOHP引起急性神經(jīng)毒性的機制可能和它影響了電壓門控鈉離子通道,導致神經(jīng)的高興奮性有關(guān);慢性神經(jīng)毒性發(fā)生機制尚不清楚,可能是由于長期的鈉通道的興奮性增高導致細胞的應激性過高使神經(jīng)細胞受損。

根據(jù)中醫(yī)理論,我們試用中藥防治L-OHP引起的神經(jīng)毒性取得了一定的效果。L-OHP引起的神經(jīng)毒性屬中醫(yī)“藥毒”范疇,其臨床表現(xiàn)以遇冷后加重為明顯特征,似屬中醫(yī)“寒毒陰邪”,其性質(zhì)凝滯、收引。腫瘤病人多存在正虛邪盛,氣血兩虛,脈絡(luò)原本空虛失榮,加之寒毒陰邪侵犯,更可導致氣血在脈絡(luò)停滯、凝結(jié)瘀阻,出現(xiàn)體表麻木和(或)感覺異常癥狀,或引起皮膚、腠理、肌肉等組織產(chǎn)生的收縮、緊張、攣急,正如《金匱要略》記載:“邪在于絡(luò),肌膚不仁”。針對此病機,我們采用溫通解毒的方法防治,方中桂枝性甘溫,行里達表,生發(fā)陽氣,有祛除寒毒陰邪、溫經(jīng)通絡(luò)之能。甘松芳香能開郁醒脾,《本草正義》載有“活絡(luò)通經(jīng)”功能,可助桂枝流氣暢絡(luò);炙甘草益氣補中,緩急止痛,能解百藥毒;煅龍骨、牡蠣鎮(zhèn)靜安神,《本經(jīng)》載其有 “能除拘攣”作用。諸藥合用,溫經(jīng)通絡(luò)解毒,減少了 L-OHP引起的神經(jīng)毒性,使大多數(shù)患者能夠順利完成化療的療程。

我們之所以采用桂枝,甘松及煅龍骨、牡蠣,是受許多學者常采用能影響神經(jīng)細胞膜電位,降低神經(jīng)細胞興奮性藥物如卡馬西平及鎂鹽、鈣鹽來防治 L-OHP引起的神經(jīng)毒性的啟發(fā)[4]?，F(xiàn)代藥理研究證明,桂枝的成分桂皮醛,具有鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用,徐淑梅探討了桂枝對癲癇模型海馬腦片誘發(fā)場電位的影響,發(fā)現(xiàn)桂枝對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞過程有明顯的抑制,具有抗驚厥作用[5]。甘松具有神經(jīng)營養(yǎng)因子樣功能,為天然神經(jīng)營養(yǎng)劑,并有鎮(zhèn)靜,抗驚厥作用[6]。煅龍骨、牡蠣含有多量鎂鹽、鈣鹽,可能通過調(diào)節(jié)血鎂和血鈣濃度對神經(jīng)興奮性的影響起作用。另外,甘草解毒的有效成分為甘草甜素,水解后生成的葡萄糖醛酸具有保肝解毒和誘導藥酶加工處理毒物之功能,并具有腎上腺皮質(zhì)激素樣抗應激反應功效,故可解多種藥物中毒[7]?？傊?甘桂龍牡膠囊能防治 L-OHP引起的神經(jīng)毒性,其機理有待進一步研究。

[1] 李 倩.奧沙利鉑的神經(jīng)毒性和防治進展[J].上海交通大學學報(醫(yī)學版),2006,26(4):430-433.

[2] Gamelin E,Gmelin L,Bossi L,et al.Clinical aspects and molecular basis ofoxaliplatin neurotoxicity:current management and development of preventive measures[J].Semin Oncol,2002,29:21-33.

[3] Grolleau F,Gamelin L,Boisdron-Celle M,et al.A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels[J].J Neurophysiol,2001,85(5):2293-2297.

[4] 李 凱.奧沙利鉑周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性的預防與治療[J].國際腫瘤學雜志,2006,33(7):508-509.

[5] 徐淑梅,何津巖,林來祥.桂枝對致癇大鼠海馬 CA1區(qū)誘發(fā)場電位的影響 [J].中草藥,2001,32(10):916-917.

[6] 萬 新,石晉麗,劉勇肖,等.甘松屬植物化學成分與藥理作用[J].國外醫(yī)藥?植物藥分冊,2007,22(1):1-2.

[7] 陸秀萍,葉林軍.甘草的解毒作用及機理[J].海峽藥學,2007,19(2):82-83.