老年鈣化性心臟瓣膜病介入治療進(jìn)展

何國(guó)祥

老年鈣化性心臟瓣膜病并非少見(jiàn),藥物治療僅對(duì)瓣膜病變導(dǎo)致的并發(fā)癥如心力衰竭等起一定作用,且效果有限。對(duì)于鈣化性瓣膜病變本身的治療,除傳統(tǒng)的外科手術(shù)和經(jīng)皮球囊瓣膜成形術(shù)(percutaneous balloon valvuloplasty,PBV)即球囊瓣膜擴(kuò)張外,近年發(fā)展迅速的經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜病治療(transcatheter valve therapy,TVT)主要是經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入/置換(transcatheter aortic valve implantation/replacement,TAVI/TAVR)和經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)/瓣環(huán)成形術(shù)(transcatheter mitral valve repair/annuloplasty,TMVR/TMVA),也有二尖瓣裝置的直接植入(transcatheter mitral valve implantation,TMVI)[1～3]。

1 高危老年鈣化性心臟瓣膜病患者傳統(tǒng)療法的局限性

高危嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)和單純球囊擴(kuò)張術(shù)的療效有限。

1.1 外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù) 雖然對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄患者進(jìn)行成功的主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后,能夠顯著改善左心室肥厚、心功能、血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和患者的癥狀及生存率,但對(duì)于其中的高危主動(dòng)脈瓣狹窄患者:年齡＞75歲、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤40%,則外科手術(shù)的院內(nèi)病死率高達(dá)10%～33%,術(shù)后1年的病死率仍在20%左右,影響院內(nèi)病死率的主要因素有年齡、心臟手術(shù)(含冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))史、心功能狀態(tài)和LVEF、心房顫動(dòng)和腦卒中史[4]。

1.2 經(jīng)皮球囊主動(dòng)脈瓣成形(擴(kuò)張)術(shù)(percutaneous ballon anortic valvuloplasty,PBAV) 單純的PBAV盡管能獲得顯著的血流動(dòng)力學(xué)效果,主動(dòng)脈瓣跨瓣壓梯度(aortic valve gradient,AVG)雖顯著下降,但因?yàn)殁}化的瓣膜難以被充分?jǐn)U張或限制了充分?jǐn)U張,通常遺留的AVG仍有30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右,主動(dòng)脈瓣口面積也僅能達(dá)到0.8～0.9 cm2,PBAV后院內(nèi)病死率為10%,1年病死率達(dá)40%～50%。薈萃分析的結(jié)果表明,1年的生存率為61%,無(wú)事件生存率僅41%。故其遠(yuǎn)期療效是很有限的。

1.3 傳統(tǒng)的二尖瓣外科手術(shù) 2000-2007年的統(tǒng)計(jì)資料表明,二尖瓣病變患者接受外科手術(shù)的數(shù)量呈顯著減少趨勢(shì),而經(jīng)導(dǎo)管治療者則不斷增加[5]。

上述情況提示,需要為高危的心瓣膜病變患者尋找一種更安全有效的治療手段和方法。因此,TAVI/TAVR和TMVR/TMVA應(yīng)運(yùn)而生。

2 經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入/置換

2.1 TAVI/TAVR的帶瓣支架 Edwards和CoreValve分別已各超過(guò)5000臨床應(yīng)用病例。早期使用 Edwards SPAIENTM帶瓣支架較多,優(yōu)點(diǎn)是因?yàn)槠浔旧磔^短,對(duì)冠狀動(dòng)脈不易產(chǎn)生壓迫,缺點(diǎn)是經(jīng)導(dǎo)管推送較困難。此外,Ventro EmbracerTMMedtronic,ABPS eNITIONOLTMMembrane PercValveTM等帶瓣支架均有應(yīng)用(圖1)。

圖1 經(jīng)導(dǎo)管植入的各種帶瓣主動(dòng)脈瓣支架

2.2 TAVI/TAVR的臨床指征 嚴(yán)重的鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄、超聲心動(dòng)圖測(cè)量的AVA＜0.8 cm2,或者AVG＞40 mmHg,或主動(dòng)脈瓣口射血流速＞4.0 m/s;NYHA心功能級(jí)別≥Ⅱ級(jí);預(yù)計(jì)行傳統(tǒng)外科心臟瓣膜置換手術(shù)的病死率≥15%,或最小STS記分≥10分(新的STS記分為8分)。同時(shí),需要注意瓣膜、瓣環(huán)、左心室流出道和主動(dòng)脈竇的解剖狀態(tài),以及TAVI/TAVR介入手術(shù)操作所需要經(jīng)過(guò)的外周動(dòng)脈無(wú)明顯病變及(或)畸形,且有足夠的直徑;并注意按照動(dòng)脈及主動(dòng)脈瓣環(huán)直徑選擇擬植入的帶瓣支架型號(hào)和推送鞘直徑的大小[6]。

2.3 TAVI/TAVR的療效 The SOURCE Registry研究[7]共納入歐洲34個(gè)中心1123例,其中1038例完成 TAVI/TAVR,80%以上為高危患者。結(jié)果:經(jīng)股動(dòng)脈和經(jīng)心尖部途徑的即刻操作成功率分別為95.6%和92.9%,總成功率為94.1%;器械成功率分別為92.4%和90.8%(91.5%);Ⅱ度以上的主動(dòng)脈瓣反流分別為3.2%和5.9%(4.7%);嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣反流者為1.7%和3.5%(2.7%);植入的瓣膜移位分別為0.0%和0.5%(0.3%);瓣膜位置不良分別為1.7%和1.4%(1.5%);冠狀動(dòng)脈阻塞分別為 0.7%和0.5%(0.6%)。死亡:6.3%對(duì)10.3%;卒中:2.4%對(duì) 2.6%;需要透析的腎衰5.0%對(duì)11.7%;需永久起搏者6.7%對(duì)7.3%。血管操作并發(fā)癥:血管入路并發(fā)癥分別為17.9%和2.4%(9.3%);主動(dòng)脈夾層1.9%對(duì)0.7%(1.3%);非入路相關(guān)的血管并發(fā)癥1.2%;所有的血管并發(fā)癥:嚴(yán)重并發(fā)癥10.6%對(duì)2.4%(7.0%),輕微并發(fā)癥10.4%對(duì)1.7%(5.5%)。

30d生存率:經(jīng)股動(dòng)脈途徑者,無(wú)論有無(wú)血管并發(fā)癥、以及血管并發(fā)癥嚴(yán)重與否,生存率無(wú)顯著差異;但經(jīng)心尖部途徑者,有血管并發(fā)癥者的生存率(72.7%)顯著低于無(wú)血管并發(fā)癥組(90.7%),而嚴(yán)重血管并發(fā)癥者的生存率僅61.1%(P＜0.001)。該研究結(jié)論認(rèn)為,經(jīng)導(dǎo)管植入Edwards Sapien瓣膜術(shù)后30d的轉(zhuǎn)歸持續(xù)改善,超聲心動(dòng)圖資料提示,血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)良好,而器材所致的顯著主動(dòng)脈瓣反流是有限的;歐洲記分與30d病死率有一定關(guān)系。進(jìn)一步的隨訪研究、觀察術(shù)后1年的預(yù)后將有助于完善新的危險(xiǎn)記分方法。

Edwards SAPIENTM THV研究共報(bào)告了131例,結(jié)果表明,術(shù)后平均AVG顯著降低,AVA顯著增大,LVEF和NYHA心功能級(jí)別顯著改善,生活質(zhì)量顯著提高。18個(gè)月的生存率:經(jīng)股動(dòng)脈途徑者(71±6)%,經(jīng)心尖部途徑組為(41±6)%。需要永久起搏者為2%～10%。其他的研究結(jié)果也類(lèi)似。

3 TMVR TMVA和二尖瓣裝置的植入

3.1 二尖瓣反流的原因和機(jī)制 維持二尖瓣的正常功能,除瓣膜本身的完好外,瓣膜的附屬裝置——腱索和乳頭肌的功能和結(jié)構(gòu)也非常重要。左心房的擴(kuò)大和二尖瓣環(huán)的擴(kuò)張通常是導(dǎo)致二尖瓣反流的機(jī)械因素,當(dāng)左心室擴(kuò)大/擴(kuò)張、心肌缺血、心室壁運(yùn)動(dòng)異常時(shí),由乳頭肌功能不全而導(dǎo)致二尖瓣反流(圖2)。

圖2 功能性二尖瓣反流的病因二尖瓣葉關(guān)閉不全

由于冠狀靜脈的心大靜脈圍繞二尖瓣環(huán)行走,可自冠狀靜脈竇植入器械“扎緊”和縮小二尖瓣環(huán)。

3.2 TMVR/TMVA/TMVI的方式和器材 (1)邊緣對(duì)邊緣(edge to edge):常用器材為eValve和Edwards Mobius。(2)經(jīng)冠狀竇瓣環(huán)成形/修復(fù)術(shù):主要的器材有 Cardiac Dimensions,Edwards Monarc和Viacor。用兩端帶支架的“橋”,先釋放并打開(kāi)固定于冠狀靜脈(心大靜脈)遠(yuǎn)端的1個(gè)支架,收緊“橋”使二尖瓣環(huán)縮小后釋放且打開(kāi)近端支架使“扎”住二尖瓣環(huán)的“橋”得以固定。(3)直接瓣環(huán)成形術(shù):采用 Mitralign 、Guided Delivery Systems、Quantum Cor和 MiCardia。(4)非直接瓣環(huán)成形術(shù):用Ample PS3、St.Jude和 i-Coapsys(圖3)。(5)直接植入的二尖瓣裝置(圖4)。

3.3 TMVR/TMVA/TMVI的療效 2009年TCT報(bào)告了一組72例絕大部分為高?；颊叩慕Y(jié)果表明,術(shù)后 6個(gè)月無(wú)事件生存率為 83%、1年為81%、2年為72%。隨訪2年,NYHA心功能級(jí)別顯著改善、LVEF保持良好,二尖瓣反流的嚴(yán)重程度顯著減輕。Liddicoat、Dubreuil和Sack等的報(bào)告結(jié)果均表明了TMVR/TMVA的優(yōu)越效果和安全性。一組31例的結(jié)果表明,其中23例完成了操作,MR的程度由3.2±0.6減輕至2.0±0.96(P=0.0007),三維超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果表明二尖瓣環(huán)顯著縮小。AMADEUS和TITAN研究采用Carillon TM的器材,113例有指征的意向者均為顯著心臟擴(kuò)大、心功能?chē)?yán)重減退,17例未嘗試操作,96例試圖進(jìn)行此操作者中,30例因?yàn)閷?duì)減輕二尖瓣反流無(wú)作用、壓迫冠狀動(dòng)脈、或因?yàn)槠鞑纳系摹板^”滑動(dòng)而不能固定等原因未完成操作。其中66例完成了 TMVR操作。未完成和完成操作的兩組相比:術(shù)后30d的主要不良心臟事件發(fā)生率分別為13.0%和1.9%,死亡為2.2%和1.9%,急性心肌梗死為6.5%和0%,后者術(shù)后1、6個(gè)月二尖瓣反流顯著減輕(P＜0.001),NYHA心功能級(jí)別顯著改善,6min步行試驗(yàn)顯示運(yùn)動(dòng)耐力顯著提高。同時(shí),左心室舒張末期容積和收縮末期容積顯著縮小,提示心室重塑得到顯著改善。死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)亦較預(yù)計(jì)值降低 31%(P=0.004)。結(jié)果均顯著優(yōu)于未完成TMVR/TMVA操作組(P＜0.001)。此臨床研究的結(jié)論:TMVR/TMVA術(shù)后30 d的事件率顯著降低,二尖瓣反流程度顯著減輕,心功能、6 min步行耐力和生活質(zhì)量顯著改善,同時(shí),可能有益于降低病死率、改善左心室重塑[8]。

采用MitraClip系統(tǒng)(圖5)進(jìn)行TMVR克服了外科手術(shù)對(duì)二尖瓣前后葉縫合產(chǎn)生的組織損傷和瓣膜活動(dòng)的影響,而效果和轉(zhuǎn)歸與外科手術(shù)類(lèi)似或更優(yōu)。MitraClip系統(tǒng)由可操控引導(dǎo)導(dǎo)管、Clip推送系統(tǒng)和MitraClip裝置組成。MitraClip有兩個(gè)“臂”與二尖瓣的兩個(gè)瓣葉相一致,每一個(gè)“臂”通過(guò)一定的摩擦力“鉗”住兩個(gè)瓣葉。在經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖的引導(dǎo)下,由股靜脈穿刺-房間隔穿刺心導(dǎo)管技術(shù),將MitraClip推送至二尖瓣關(guān)閉線水平而定位固定于此。此裝置已經(jīng)通過(guò)北美系列研究評(píng)價(jià)。

圖5 MitraClip系統(tǒng)

EVERESTⅠ研究和EVERESTⅡ研究分別評(píng)價(jià)了其安全性,并分別與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)外科手術(shù)二尖瓣修復(fù)或置換進(jìn)行了比較。結(jié)果表明,最初的107例中,79%為退行性病變、21%系功能性瓣環(huán)擴(kuò)張。出院時(shí)74%的患者由超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)的二尖瓣反流≤2級(jí)(其中77%＜2級(jí)),16%≥2級(jí);10%的患者因?yàn)镃lip不能減少二尖瓣反流而沒(méi)有完成植入操作。心功能級(jí)別:術(shù)后95%的患者改善或穩(wěn)定,其中顯著改善者73%;惡化占5%。術(shù)后12、24個(gè)月無(wú)事件生存率分別為95.9%、92.8%,顯著高于外科手術(shù)組的88.5%和81.3%(P＜0.001)。術(shù)后30 d的主要不良心臟事件率為9%,主要是與Clip無(wú)關(guān)的死亡、卒中各1例,需要輸血的出血4例,持續(xù)用呼吸機(jī)48 h以上1例。

此研究的意義在于MitraClip組均為傳統(tǒng)外科手術(shù)的高危患者,通常難以耐受傳統(tǒng)外科手術(shù),或者預(yù)計(jì)手術(shù)的效果很差。但因采用MitraClip而獲得治療機(jī)會(huì)。MitraClip系統(tǒng)是TMVR的首要技術(shù),適合于治療退行/鈣化性和功能性二尖瓣反流,有限的研究資料表明能顯著改善癥狀、減輕左心室重塑,且操作成功率高。對(duì)于傳統(tǒng)外科手術(shù)高危者,更加安全、顯著改善癥狀、減少因心力衰竭的住院。

類(lèi)似的器械還有QuantumCor system,iCoapsys system,Mitralign Inc Annuloplasty system等。

3.4 二尖瓣反流的處理原則和指征 ACC/AHA對(duì)于嚴(yán)重二尖瓣反流患者的處理指南規(guī)定,二尖瓣手術(shù)臨床適應(yīng)證為:有癥狀或LVEF＜60%或左室舒張末內(nèi)徑＞40 mm,瓣葉周?chē)哂锌晒┲螜C(jī)械裝置的邊緣?；颊邲](méi)有風(fēng)濕性或心內(nèi)膜炎所致的二尖瓣脫垂、極嚴(yán)重的左心室功能不全(LVEF＜20%)、或嚴(yán)重的左心室擴(kuò)張(＞60 mm)。均應(yīng)先進(jìn)行臨床和超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià),如果無(wú)癥狀,則依據(jù)左心室功能:(1)左心室功能不全、LVEF≤60%,及(或)左室收縮末期內(nèi)徑≥40 mm,進(jìn)行TMVR/TMVA/TMVI為Ⅰa類(lèi)推薦。(2)左心室功能正常、LVEF＞60%、左室收縮末期內(nèi)徑＜40 mm者,如果有新發(fā)生的心房顫動(dòng)、肺動(dòng)脈高壓,則進(jìn)行 TMVR/TMVA/TMVI的推薦為Ⅱa;如果不能修復(fù)則進(jìn)行外科手術(shù)二尖瓣置換;如果沒(méi)有新發(fā)生的心房顫動(dòng)和肺高壓,患者希望進(jìn)行 TMVR/TMVA/TMVI者,為Ⅱa類(lèi)推薦;否則,每6個(gè)月進(jìn)行臨床和超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)。

4 經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜病介入治療的趨勢(shì)

4.1 器材的種類(lèi)、結(jié)構(gòu)和式樣更新、增多 除進(jìn)行經(jīng)皮二尖瓣環(huán)成形術(shù)的器材外,對(duì)二尖瓣反流進(jìn)行經(jīng)皮修復(fù)的器材也日漸增多,如MitraClip系統(tǒng)、QuantumCor系統(tǒng)等,也有供直接植入的二尖瓣裝置;經(jīng)導(dǎo)管術(shù)植入的主動(dòng)脈瓣帶瓣支架的結(jié)構(gòu)也在不斷改進(jìn),包括通過(guò)球囊擴(kuò)張和自膨脹等方式。

4.2 植入的途徑多樣 除常規(guī)經(jīng)心臟導(dǎo)管術(shù)植入外,對(duì)周?chē)軓铰酚姓系K者,可通過(guò)動(dòng)脈鞘由心尖穿刺入左心室在經(jīng)食道三維超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下于導(dǎo)管室進(jìn)行主動(dòng)脈瓣帶瓣支架植入,但因?qū)π募∮幸欢▌?chuàng)傷,并發(fā)癥較經(jīng)股動(dòng)脈者多、術(shù)后病死率更高。

4.3 用途更廣 除用于主動(dòng)脈瓣、二尖瓣病變外,也有對(duì)三尖瓣病變者進(jìn)行修復(fù)或植入瓣膜、以及用于治療肺動(dòng)脈瓣狹窄的成功經(jīng)驗(yàn)和報(bào)告。

4.4 臨床應(yīng)用和發(fā)病機(jī)制研究更加廣泛 對(duì)老年退行/鈣化性瓣膜病的研究發(fā)現(xiàn),其發(fā)病機(jī)理類(lèi)似于動(dòng)脈粥樣硬化,但他汀類(lèi)藥物并不能抑制其病情進(jìn)展;有報(bào)告認(rèn)為瓣膜病變與某些基因異常表達(dá)有關(guān);老年退行性/鈣化性瓣膜病的進(jìn)程中通常伴有炎癥現(xiàn)象。

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