心臟瓣膜置換術(shù)中應(yīng)用烏司他丁保護(hù)血小板功能的臨床研究

曹 彬 史敏科 周 勇

心臟瓣膜置換術(shù)中應(yīng)用體外循環(huán)可使得術(shù)后出血量增多，循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生較大波動，影響心臟功能。研究表明，血小板功能障礙是體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）術(shù)后出血的主要原因[1]。抑肽酶具有良好的抑制纖溶系統(tǒng)及保護(hù)血小板的功能，但它來源于牛肺，可引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可引起休克。因此臨床上需要一種新的藥物取代抑肽酶。烏司他丁作為新型蛋白酶抑制劑，在抑制炎性反應(yīng)方面與抑肽酶相似，對血小板的保護(hù)作用方面，目前研究較少。本研究在心臟瓣膜置換術(shù)中應(yīng)用烏司他丁，觀察其對血小板功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院2008年1月至2010年1月同一手術(shù)組心臟瓣膜置換術(shù)患者70例，術(shù)前凝血功能檢查正常，無血液系統(tǒng)疾病。隨機(jī)分為兩組：對照組和烏司他丁組，每組35例，兩組臨床資料見表1。

1.2 方法

1.2.1 靜脈復(fù)合麻醉，體外循環(huán)采用膜式氧合器，中度低溫，中度血液稀釋，肝素化，ACT維持在600s以上。CPB結(jié)束后魚精蛋白中和肝素，使ACT＜180s。

1.2.2 烏司他丁為廣東天普生物化學(xué)制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格10萬U/支。烏司他丁組在預(yù)充液中按烏司他丁2萬U/kg一次性給藥，對照組未用藥。

1.2.3 抽血時段

麻醉后切皮前（T1），CPB 30min （T2），CPB結(jié)束后2h（T3），CPB結(jié)束后24h （T4）4個時間段靜脈采血，測定GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa及血小板計(jì)數(shù)。

1.2.4 血小板膜糖蛋白受體GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa采用流式細(xì)胞免疫學(xué)技術(shù)（單克隆抗體）測定，流式細(xì)胞儀（BECTON DICKINSON FACS Calibur，法國產(chǎn)），單克隆抗體由法國國際免疫公司提供。記錄術(shù)后6、12、24h 心包、縱隔引流血量及術(shù)后輸血量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

表1 兩組一般臨床資料（±s）

表1 兩組一般臨床資料（±s）

組 別 病例數(shù) 性別 年齡 體質(zhì)量 病種 手術(shù)時間 CPB時間 主動脈阻斷時間(男/女) (年) (kg) (AVR/MVR) (min) (min) (min)烏司他丁 35 19/16 44.6±5.1 60.8±4.1 17/18 120.3±14.3 48.6±5.8 34.4±3.6對照組 35 17/18 43.8±5.6 59.3±2.8 16/19 118.4±12.3 49.1±4.4 35.1±3.2

表2 兩組各時間點(diǎn)血小板GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa（%）變化（±s）

表2 兩組各時間點(diǎn)血小板GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa（%）變化（±s）

*：與T1比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05

指標(biāo) 組別 T1 T2 T3 T4 GPⅠb 烏司他丁 100 84.7±14.6* 90.1±17.7# 98.2±17.5對照組 100 66.5±16.2* 70.5±16.3* 80.5±16.3*GPⅡb/Ⅲa 烏司他丁 100 87.5±16.3* 92.3±17.5# 99.2±13.4對照組 100 68.3±17.1* 75.2±12.5* 93.7±12.6

表3 兩組各時間點(diǎn)血小板計(jì)數(shù)（109/L）比較 （±s）

表3 兩組各時間點(diǎn)血小板計(jì)數(shù)（109/L）比較 （±s）

*：與T1比較，P＜0.05

組 別 T1 T2 T3 T4烏司他丁 190.5±67.2 89.3±19.5* 135.7±51.3* 189.7±50.2對照組 188.2±63.2 86.4±20.9* 130.1±41.7* 186.5±59.8

所有病例術(shù)后均順利撤離呼吸機(jī)，無二次開胸手術(shù)止血病例，均痊愈出院?；颊哐“錑PⅠb、GPⅡb/Ⅲa的變化見表2，以各組麻醉后切皮前（T1）GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa數(shù)值為基礎(chǔ)值（100%）。T2值最低，組內(nèi)T2和T1相比，均顯著降低（P＜0.05）?；颊哐“逵?jì)數(shù)變化見表3，麻醉后切皮前（T1）兩組間血小板計(jì)數(shù)無差異（P＞0.05），各組T2時最低，CPB開始后T2、T3和本組T1相比有顯著性差異（P＜0.05）。心包、縱隔引流血量及輸血情況見表4，烏司他丁組術(shù)后6、12、24h 心包、縱隔引流血量明顯少于對照組（P＜0.05），兩組術(shù)后輸血量烏司他丁組＜對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），無二次開胸手術(shù)止血病例。所有病例ACT＜180s，且沒有需要補(bǔ)充魚精蛋白者。

3 討 論

心臟瓣膜置換術(shù)后，在引流通暢的情況下，心包、縱隔引流血量大于2～4mL/(kg·h)或每小時出血量占循環(huán)血量的10%，連續(xù)2h以上，血紅蛋白及紅細(xì)胞比容逐漸降低，被認(rèn)定為出血。心臟術(shù)后非外科性出血的原因有血小板數(shù)量減少及功能障礙、肝素未能完全中和或肝素反跳、凝血因子功能障礙等[1]。

在體外循環(huán)期間，血液成分與非生理材料表面接觸、負(fù)壓吸引產(chǎn)生的剪切應(yīng)力以及肝素、魚精蛋白藥物作用等，使得血小板發(fā)生聚集、活化、黏附、破壞，數(shù)量大幅度下降；血小板膜上與黏附、聚集等相關(guān)的糖蛋白受體受損導(dǎo)致血小板的功能障礙。血小板在參與血栓形成中起重要作用，其止血作用和其表面膜糖蛋白受體（GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa等）關(guān)系密切[1]。GPⅠ存在于血小板表面，介導(dǎo)血小板和血管內(nèi)皮的黏附，是血管性假血友病因子（vW因子）的受體，血小板通過vW因子與GPⅠb結(jié)合粘附到內(nèi)皮或內(nèi)皮下，完成生理性止血過程中的第一步反應(yīng)。GPⅡb/Ⅲa介導(dǎo)血小板之間聚集，其完整性在維持血小板正常功能中具有重要作用。GPⅡb/Ⅲa纖維蛋白原受體活化引起血小板聚集，與凝血系統(tǒng)活化形成的纖維蛋白構(gòu)成血小板栓子。

體外循環(huán)血液保護(hù)措施有很多。有術(shù)前分離部分自體血小板并在體外循環(huán)結(jié)束后回輸、術(shù)中血液收集和回輸?shù)确椒āＰg(shù)中用藥有抑肽酶、6-氨基乙酸、止血芳酸等。最常用的藥物就是抑肽酶。

抑肽酶作為一種蛋白酶抑制應(yīng)用于體外循環(huán)心臟手術(shù)已有多年，在抑制炎性介質(zhì)的釋放及血液保護(hù)方面，效果顯著，能有效減輕CPB術(shù)后出血，減少用血量[2]。但抑肽酶是一種異種蛋白，可引起過敏反應(yīng)，過敏率為0.5%～10%，嚴(yán)重者出現(xiàn)休克。因此臨床上需要一種新的藥物取代抑肽酶。

表4 兩組心包、縱隔引流血量（mL/kg）及輸血量（U）的比較（±s）

表4 兩組心包、縱隔引流血量（mL/kg）及輸血量（U）的比較（±s）

*：與對照組比較，P＜0.05

組 別 心包、縱隔引流血量 輸血量(U)6h 12h 24h烏司他丁 3.5±2.1* 5.5±2.8* 8.3±3.73* 0.67±0.22對照組 8.1±2.2 12.4±3.1 14.3±3.7 0.70±0.24

烏司他丁是一種新型蛋白酶抑制劑，極少出現(xiàn)過敏反應(yīng)。文獻(xiàn)報道，對體外循環(huán)手術(shù)中多種炎性介質(zhì)的抑制作用，烏司他丁與抑肽酶相似[3]。研究表明，烏司他丁是通過抑制CPB中纖溶酶、激肽釋放酶的活性以及血小板的活化，減少血小板GPⅠb，GPⅡb/Ⅲa和纖維蛋白的降解，維持血小板形態(tài)的完整性，保護(hù)其黏附、聚集等功能[4]。本研究中提示，烏司他丁組在體外循環(huán)期血小板GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa下降程度要低于對照組，并有顯著差異，顯示烏司他丁對血小板膜糖蛋白有保護(hù)作用。本試驗(yàn)術(shù)后出血量分析，烏司他丁組心包、縱隔引流血量較對照組明顯減少。另外，我科應(yīng)用烏司他丁的患者無1例出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

綜上所述，烏司他丁在心臟瓣膜置換術(shù)中抑制纖溶系統(tǒng)的過度激活等機(jī)制，通過保護(hù)血小板膜糖蛋白，進(jìn)而保護(hù)血小板的功能，使其在術(shù)后發(fā)揮正常的止血作用。并相應(yīng)的減少輸血量，且極少有過敏反應(yīng)。我們認(rèn)為烏司他丁可取代抑肽酶作為心臟瓣膜手術(shù)中血小板的保護(hù)用藥，有較好的臨床應(yīng)用價值。

[1] Hardy JF,Belisle S.Natural and synthetic antifibrinolytics in adult cardiac surgery : effectiveness and efficiency[J].Can J Anaesth,1994,41(11):1104-1112.

[2] 馬游,徐亞東,但文富,等.小劑量抑肽酶對體外循環(huán)時血小板的影響[J].江蘇醫(yī)藥,1996,22(9):608-609.

[3] 吉冰洋.體外循環(huán)中烏司他丁對機(jī)體的保護(hù)[J].中國胸心血管外科臨床雜志,2002,9(2):51-53.

[4] Zaitsu M,Hamasaki Y,Tashiro K,et al.Ulinastatin,an elastase inhibits the mRNA expression of prostaglandin H2 synthase-type 2 in Kawasaki disease[J].J Infect Dis,2000,181(3):1101-1109.