超濾技術(shù)在中藥注射劑中的應用研究進展

楊 艷，王文正，何葆華

(甘肅省膜科學技術(shù)研究院研發(fā)中心，甘肅省膜分離工程技術(shù)研究中心，甘肅 蘭州 730000)

在中藥注射劑20多年的發(fā)展歷程中，開展了廣泛而深入的藥效學研究與臨床研究，為其臨床應用提供了豐富的理論依據(jù)。即便如此，中藥注射劑仍存在生產(chǎn)周期長、乙醇用量大、熱原污染等問題，導致生產(chǎn)不能快速適應市場變化、生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等，制約了其發(fā)展。超濾膜分離技術(shù)的發(fā)展為解決上述問題提供了有效途徑。中藥注射劑體現(xiàn)了中醫(yī)配伍理論和中藥制劑生產(chǎn)的一般規(guī)律，以中藥注射劑為載體研究膜技術(shù)的應用，不僅能為解決其質(zhì)量問題提供有效方法，也為膜技術(shù)在中藥制劑中的應用提供了示范性研究。

1 超濾原理及特點

中藥注射劑在有效成分提取過程中，有些雜質(zhì)較難去除，如鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂、淀粉等，從而影響了注射劑的澄明度、刺激性等質(zhì)量指標。一般來說，超濾膜孔徑約為50～10 000?，可以截留的孔徑為1～20 nm，相當于分子量為300～300 000的各種蛋白質(zhì)和高分子化合物，也可以截留相應粒徑的膠體微粒。用截留分子量1～30 000的超濾膜基本上可以保證有效成分的通過，而將分子量數(shù)萬至數(shù)百萬的雜質(zhì)和熱原阻截，可達到去除雜質(zhì)、保留有效成分的目的。

2 超濾在中藥注射劑中的應用

2.1 超濾應用于中藥注射劑的技術(shù)優(yōu)勢

中藥制劑生產(chǎn)工藝的主要目的是富集有效成分、去除雜質(zhì)。尤其是中藥注射劑中大分子雜質(zhì)的去除，能提高澄明度、減少不良反應發(fā)生率。傳統(tǒng)工藝水提醇沉法生產(chǎn)周期長、有機溶媒回收率低、能源消耗大、有效成分損失嚴重、產(chǎn)品質(zhì)量不易保證，同時易產(chǎn)生環(huán)境污染。

超濾膜分離技術(shù)具有以下優(yōu)勢：(1)煎煮液無需冷卻或加熱可直接過濾，減少生產(chǎn)環(huán)節(jié)，降低能耗；(2)膜的性能易于恢復，除菌徹底，膜本身可直接滅菌；(3)對中藥有效成分分離效率高，可有效去除非藥效成分、色素、細菌及熱原，提高產(chǎn)品的澄明度和純度；(4)減少工序，縮短生產(chǎn)周期，降低成本，減少環(huán)境污染，且可連續(xù)操作，適宜于大規(guī)模生產(chǎn)；(5)對單方和復方中藥均適用。

在中藥注射劑生產(chǎn)過程中，超濾主要應用于有效成分分離及除熱原兩個方面。

2.2 超濾在中藥注射劑有效成分分離中的應用

中藥中有效成分的分子量大多不超過1000，而淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、樹脂等雜質(zhì)的相對分子質(zhì)量均在5萬以上。因此，利用截留分子量適宜的超濾膜很容易將兩者分開。與傳統(tǒng)的化學分離方法相比，膜分離法不僅效率高、操作簡便，且成本低、經(jīng)濟效益好，所以越來越多地被人們所采用。具體應用情況見表1。

2.3 超濾在中藥注射劑除熱原中的應用

超濾膜除熱原在中藥注射劑中的應用日益受到重視。熱原又稱內(nèi)毒素，簡稱LPS，分子量一般為10～25 kD，在水溶液中形成締合體，分子量可達50～500 kD，具有耐熱性和化學穩(wěn)定性，不易被除滅。長時間的高溫加熱(180℃、120 min以上)可使其失活，強堿和強酸能破壞熱原。目前，通常采用的注射劑除熱原方法為活性炭吸附法，其缺點是操作時間長、活性炭對有效成分有一定吸附作用、藥液需要加熱。而超濾是利用熱原的可濾過性，選用截留分子量小于熱原孔徑的膜來去除熱原，在此過程中，無相變化、無需加熱，能最大程度地保留有效成分。

表1 超濾在中藥注射劑有效成分分離中的應用

超濾在中藥注射劑除熱原中的應用見表2。

表2 超濾在中藥注射劑除熱原中的應用

3 超濾在中藥注射劑制備中應注意的問題

超濾在中藥注射劑的制備中具有明顯的優(yōu)勢，但同樣存在許多需要解決的問題。超濾并不適用于所有的中藥注射劑，由于超濾膜的截留分子量一般以球形溶質(zhì)分子的測定結(jié)果表示，而溶質(zhì)分子能否被截留還取決于分子形狀、化學結(jié)合力、溶液條件等，故應用超濾技術(shù)進行中藥注射劑有效成分分離、除熱原時，應采取不同的方法。同時應注意以下問題：

(1)選擇合適的超濾膜，包括適宜的截留分子量及膜材料。一般來講，中藥有效成分的分子量小于1000，但因中藥藥液粘度較大，高分子膠體物質(zhì)較多，所以通常選擇截留相對分子質(zhì)量稍大些的膜。膜材料應選擇pH值適應范圍廣、耐熱性能好的PS膜或PAN膜。

(2)樣品的預處理。為了降低超濾膜的污染、保證超濾膜的分離特性和通量、克服濃差極化，中藥浸提液必須在超濾前進行預處理。通常的預處理方法包括過濾、絮凝沉淀、離心分離、吸附、微濾等。具體采用哪種方法可根據(jù)藥液性質(zhì)及實驗確定。

(3)膜的清洗。中藥的組分相當復雜，其中一些成分易造成膜污染，導致膜通量下降較快，影響生產(chǎn)效率，也不利于膜分離技術(shù)的推廣應用。因此，在實際應用過程中，除應注意對藥液進行必要的預處理外，也應及時對被污染的膜進行清洗處理，恢復膜性能，延長膜使用壽命。

4 結(jié)語

自20世紀80年代以來，超濾技術(shù)越來越多地應用于中藥注射劑的生產(chǎn)，實驗研究報道也很廣泛，但真正實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化應用的實例卻很少，今后應加強超濾技術(shù)的推廣力度及建立相應的示范工程。超濾技術(shù)在中藥注射劑生產(chǎn)中的應用，已顯示出獨特優(yōu)勢，有望取得更多的研究成果。

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