羅格列酮對2型糖尿病患者尿白蛋白的影響

高賢榮 杜瑞伶 馬美英

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(Diabetes mellitus，DM)主要的慢性微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致DM患者死亡的主要原因之一。尿微量白蛋白尿是早期DN的生化表現(xiàn)，若在此期對患者進(jìn)行有效干預(yù)治療，有希望延緩甚至逆轉(zhuǎn)DN的發(fā)展。近期研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮(rosiglitazone，RGZ)除具有改善IR和降糖作用外，對腎臟也有保護(hù)作用，但其作用機制尚未完全明確。本研究旨在觀察RGZ對DN的治療效果，并探討其對腎臟保護(hù)作用的可能機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集我院2型DM患者共116例，所有患者均符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除外傷、急性感染、肝臟疾病，心血管疾病、急慢性腎炎、泌尿系結(jié)石以及其他因素引起的蛋白尿。停用他汀類降脂藥物，未用抗凝、擴血管藥物。并排除白血病、甲狀腺功能減退、銀屑病等可致血漿同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平升高的疾病。根據(jù)尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate，UAER)將2型DM患者分為:單純DM組(UAER＜20 ug/min)36例(男19例，女17例)，早期DN組(UAER 20～199 ug/min)80例(男39例，女41例)，將DN組隨機分為常規(guī)治療組40例，RGZ治療組40例。

1.2 研究方法 所有患者在飲食、運動的基礎(chǔ)上，服用磺脲類、雙胍類或胰島素等降糖藥物治療。RGZ組加服RGZ 4 mg/d，根據(jù)血糖調(diào)整降糖藥物，每4～8周隨訪一次。將觀察期間轉(zhuǎn)診等無法隨訪或不按要求服藥者剔除，共觀察6個月。

1.3 檢測指標(biāo) 禁食10～12 h后清晨空腹抽取靜脈血，測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、UAER、血脂、空腹胰島素(Fins)及肌酐。FPG用葡萄糖氧化酶法測定，F(xiàn)ins和C肽采用化學(xué)發(fā)光法測定，考慮到外源胰島素及胰島素抗體等對血胰島素值的影響，故采用空腹C肽水平評估IR和胰島B細(xì)胞功能，公式為:HOMA-IR=1.5+FBG × FC-P/2800［2］。HbA1c測定用德國拜耳公司的DAC2000+分析儀。Hcy用法測定化學(xué)發(fā)光法測定。UAER采用化學(xué)發(fā)光法測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布。組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線情況比較 DM、DN組年齡、TG、BMI、SCR、HDL-C比較無統(tǒng)計學(xué)差異。DN組HbA1c、FPG、UAER、LDLC、TC、Hcy均顯著高于DM組(P＜0.05)。(見表1)2.2 DN組各指標(biāo)比較 治療3個月后，RGZ組HOMR-IR、UAER較治療前顯著降低 (P＜0.01或P＜0.05);而常規(guī)組無明顯變化。治療6個月后，RGZ組HOMR-IR、UAER進(jìn)一步改善，與常規(guī)組相比，差異有顯著性(P＜0.05)，同時TG、HDL-C、Fins、Hcy也有所改善(P ＜0.05)，常規(guī)組 TG、HDL-C、Fins、Hcy較治療前無明顯變化(P＞0.05)。兩組在治療后FPG、2 hPG、HbA1C均較治療前有所降低，RGZ組降低的更明顯(P＜0.01或P＜0.05)。(見表2)

表1 兩組基線情況比較()

表1 兩組基線情況比較()

注:與 DM 組相比，★P＜0.05，□P＜0.01

表2 DN組各參數(shù)的比較()

表2 DN組各參數(shù)的比較()

注:與3個月相比，★P＜0.05，□P＜0.01;與常規(guī)組相比，△P＜0.05，☆P＜0.01

3 討論

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、糖脂代謝紊亂、血管炎癥反應(yīng)等在DN進(jìn)展的過程中起重要作用［1］。炎癥機制是其持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵因素之一［3-5］，多種生長因子及細(xì)胞因子參與DN的發(fā)生發(fā)展。RGZ屬于噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)藥物，是一類胰島素增敏劑，它的主要機制是激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ，減輕IR，增加胰島素敏感性，糾正糖、脂代謝紊亂［6］。本研究顯示 RGZ組血糖、Fins、HbA1c、TG均顯著低于常規(guī)治療組，同時 HDL顯著升高，且有統(tǒng)計學(xué)差異，證實RGZ可改善IR，同時可糾正糖、脂代謝紊亂。

Hcy是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是一種反應(yīng)性血管損傷性氨基酸，有報道指出血清高Hcy血癥是DM和DN的一個獨立危險因素［7-8］，DM高Hcy血癥的原因目前尚不清楚，IR或胰島素缺乏可能是DM患者獲得性Hcy代謝障礙的原因之一。本研究顯示，DN患者血漿Hcy水平顯著高于單純DM組(P＜0.01)，且Hcy與UAER呈正相關(guān)，Hcy的濃度隨著DN的進(jìn)展而明顯升高，提示DN的發(fā)生發(fā)展與血漿Hcy水平增高有關(guān)，RGZ組UAER進(jìn)行性下降，血漿Hcy水平也相應(yīng)下降，提示RGZ可降低尿白蛋白，保護(hù)腎臟，其機制可能與降低血漿Hcy有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)TZD能夠通過一些獨立于其胰島素增敏作用之外的新型機制延緩腎小球功能障礙的發(fā)展。DM大鼠給予TZDs藥物治療12周后，UAER 明顯下降［9］。Katavetin 等［10］認(rèn)為有顯著腎病的2型DM患者服用吡格列酮12周后，在血糖和血壓沒有明顯改變的情況下，吡格列酮能使UAER進(jìn)行性下降40.1%。近來，Pistrosch等［11］證實RGZ可降低腎小球濾過率和腎小球濾過分?jǐn)?shù)，改善腎小球的高濾過狀態(tài)、腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能以及早期DN的微量白蛋白尿。本研究顯示RGZ組UAER進(jìn)行性下降，同時能夠降低血Hcy水平，對早期DN有保護(hù)作用。

［1］Yamagishi S，F(xiàn)ukami K，Ueda S，et al.Molecular mechanisms of diabetic nephropathy and its therapeutic intervention.Curr Drug Targets，2007，8(8):952-959.

［2］李霞，周智廣，元海英，等.用空腹C肽替代胰島素改良Homa公式評價IR和胰島β細(xì)胞功能.中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2004，29:419-423.

［3］Vidt DG.Inflammation in renal disease.Am J Cardiol，2006，97(2):20-27.

［4］Mora C，Navarro JF.Inflammation and diabetic nephropathy.Curr Diab Rep，2006，6(6):463-468.

［5］Fornoni A，Ijaz A，Tejada T，et al.Role of inflammation in diabetic nephropathy.Curr Diabetes Rev，2008，4(1):10-17.

［6］Martens FM，Visseren FL，Lemay J，et al.Metabolic and additional vasculareffectsofthiazolidinediones. Drugs， 2002， 62:1463-1480.

［7］Friedman AN，Hunsicker LG，Selhub J，et al.Proteinuriaas predictor of total plasma homocysteine levels in type 2 diabetic nephropathy.Diabetes Care，2002，25(11):2037-2041.

［8］Aso Y，Yoshida N，Okumura K，et al.Coagulation and inflammation in overt diabetic nephropathy:association with hyperhomocysteinemia.Clin Chim Acta，2004，348(1-2):139.

［9］Yamashita H，Nagai Y，Takamura T，et al.Thiazolidinedione derivatives ameliorate albuminuria in streptozotoc induced diabetic spontaneous hypertensive rat.Metablism，2002，51(4):403-408.

［10］Katavetin P，Eiamong S，Suwanwalaikorn S.Pioglitazone reduces urinary protein and urinary transforming growth factor-beta excretion inpatients with type 2 diabetes and overt nephropathy.J Med Assoc Thai，2006，89(2):170-177

［11］Pistrosch F，Herbing K，Kindel B，et al.Rosiglitazone improves glomerular hyperfiltration，renal endothelial dysfunction，and microalbuminura of incipient diabetic nephropathy in patients.Diabetes，2005，54(7):2206-2211.