肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療肝轉移瘤

李國文 梁趙玉 于小平 古善智 張鐵鋼 何慶 熊正平 黃滿平

肝臟是惡性腫瘤最易發(fā)生轉移的器官之一，肝轉移瘤是肝臟最常見的惡性腫瘤。手術切除肝轉移瘤可以取得突出的療效，甚至治愈，根治性切除術后5年生存率平均為30%～40%。但實際上由于解剖位置或剩余肝組織不能代償?shù)仍颍瑑H有10%～20%的肝轉移瘤發(fā)現(xiàn)時能夠手術切除，而絕大多數(shù)患者沒有手術機會。迄今為止，不能手術切除的肝轉移瘤，在治療上仍是十分棘手的問題。近年來，隨著肝動脈化療栓塞、肝動脈灌注化療、物理消融（射頻、微波、氬氦刀冷凍、超聲聚焦等）、化學消融（無水酒精、冰醋酸等）、放射性粒子置入等介入技術的發(fā)展，介入治療在不能手術切除的肝轉移瘤中發(fā)揮越來越重要的作用。本文回顧性分析了我院近年來使用肝TACE聯(lián)合RFA治療的35例肝轉移瘤，觀察臨床療效及近期生存率，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

本組35例，其中男性21例，女性14例，年齡36～64歲，平均45歲。原發(fā)腫瘤來源：直腸癌16例，結腸癌12例，胃癌5例，膽囊癌1例，卵巢癌1例，全部病例經(jīng)手術或活檢病理證實，肝內(nèi)病灶均由B超、CT、MRI檢查中至少2種影像學檢查診斷為肝轉移瘤。全部病例治療前均請腹外科主任或副主任醫(yī)師會診后確定不能行外科手術切除。首次TACE術前，全部病例原發(fā)腫瘤均已手術切除，無肝外其它部位轉移灶。曾行1～2個周期全身靜脈化療無效者20例，未接受任何治療者15例。患者肝內(nèi)轉移瘤灶數(shù)目3～7個，平均3.7個，共有154個病灶；轉移瘤大小為1.2～8.2cm，平均3.2cm。肝臟病變累及范圍小于50%，肝功能Child-PughA～B級，Karnofsky評分≥70分。

1.2 儀器設備

D SA：島津M H-100數(shù)字血管造影機；C T機：G E Ligh tSpeedFX/I；射頻消融設備：美國Rad io Therapeu tics R F2000TM型腫瘤射頻治療儀；射頻消融針：15G十電極Lee Vee射頻針。

1.3 治療方法

1.3.1 化療栓塞術（TACE）

局麻下采用Se ld in g e r技術穿刺股動脈，經(jīng)股動脈置入5FRH導管，將導管插至肝固有動脈、腸系膜上動脈、膈下動脈行DSA造影（4～6m l/s，總量15～18m l，幀數(shù)5幀/s），觀察腫瘤的部位、大小及供血動脈情況，再將導管超選至腫瘤供血動脈行化療栓塞；常用化療藥物有氟尿嘧啶類（5-氟尿嘧啶、氟尿脫氧核苷、替加氟）、鉑類（順鉑、奈達鉑、奧沙利鉑）、蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素）、絲裂霉素、羥基喜樹堿、亞葉酸鈣等，根據(jù)原發(fā)部位組織學類型不同而選用相應敏感的藥物（兩聯(lián)或三聯(lián)用藥），均取常規(guī)量；全部病例采用超液態(tài)碘化油與化療藥物混合制成乳劑作栓塞劑，碘化油用量在5～25m l，平均8.5m l；部分腫瘤血管豐富的病例最后使用明膠海綿栓塞近端供血動脈。兩次TA CE治療間隔時間一般4～6周。本組共行49次肝TA CE，其中21例行1次肝TACE，14例行2次肝TACE。

1.3.2 經(jīng)皮肝穿射頻消融術（RFA）

待完成1～2次TACE治療2周后，患者一般情況良好隨后行RFA治療。使用美國Rad io Therapeutics公司生產(chǎn)的RF2000 TM型腫瘤射頻治療儀，消融有效范圍為3.5cm，先在CT引導下經(jīng)皮肝穿刺，然后將射頻針頭插入腫瘤中心位置后，打開治療儀的10個微電極針使其順利展開。射頻能量由20W開始，10m in后達到90W，達最大阻抗即完成該點單次治療。根據(jù)瘤體大小、位置及不規(guī)整性，對腫瘤進行多角度不同層面上多次穿刺疊加治療，總體治療方式先從腫瘤中心位置開始，再依次消融腫瘤邊緣，力爭使消融區(qū)域超過瘤體0.5cm～1cm，達到不同部位徹底破壞毀損腫瘤組織。本組共行42次RFA治療，28例行1次RFA，7例行2次RFA。

1.4 病例隨訪和療效評定

全部病例在TA CE治療前后及RFA治療后1個月行三大常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標志物（CEA、CA 199、CA 125）、胸片、心電圖、腹部CT。觀察TACE治療后腫瘤大小范圍及數(shù)量的變化，并與治療前相應的影像學資料對比，按照WHO實體瘤的療效標準判斷TACE療效：完全緩解（com p lete rem ission，CR）、部分緩解（pa r tia l rem ission，PR）、無變化（no change，NC）和進展（progressive disease，PD）。CR+PR為有效，NC+PD為無效。根據(jù)CT平掃和增強檢查，在排除異常灌注和腫瘤消融治療后的周圍炎癥反應強化后，以病變是否有強化及其強化范圍的大小來作為R FA療效評判的標準：（1）完全壞死：病變區(qū)無強化；（2）部分壞死：病變未完全壞死，有部分殘留。觀察TACE及RFA術中、術后并發(fā)癥，毒副反應按W H O抗癌藥物毒性反應分度標準評價。以第1次TACE治療為起始點，以死亡或隨訪截止時間為隨訪終點，通過門診或電話、書信等進行隨訪，觀察6、12、18個月生存時間。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS17.0 Kap lan-Meier法統(tǒng)計生存率。

2 結果

2.1 TACE治療后的臨床療效

35例肝轉移瘤中CR 0%（0/35）、PR 48.6%（17/35）、N C 45.7% (16/35)、PD 5.7% (2/35)。肝轉移瘤有效者（CR+PR）17例，無效者（NC+PD）18例，總有效率48.6%（17/35）。其中4例患者病灶最大直徑由治療前6～8cm縮小至2～4cm，3例患者肝內(nèi)轉移瘤數(shù)目由治療前6～7個減少到3～4個。

2.2 TACE聯(lián)合RFA治療后臨床療效

35例肝轉移瘤病灶完全壞死85.7%（30/35），部分壞死14.3%（5/35）。

2.3 腫瘤標志物的變化

術前28例患者腫瘤標志物異常升高，TACE聯(lián)合RFA治療后1月復測24例恢復至正常，4例降幅超過50%。

2.4 生存率

6、12、18個月的生存率分別是100%、94.3%、88.6%，見表1。

2.5 并發(fā)癥及毒副反應

2.5.1 TACE并發(fā)癥及毒副反應

35例病人行肝TA CE后均無嚴重并發(fā)癥。毒副反應中主要以消化道反應和骨髓抑制為主，且多為Ⅰ～Ⅱ度，無嚴重毒副反應發(fā)生。其它栓塞后綜合征如發(fā)熱、腹痛等經(jīng)對癥處理后1周后逐漸緩解。

2.5.2 RFA并發(fā)癥

35例RFA患者均有不同程度的肝區(qū)疼痛或上腹部不適，多能忍受至治療結束，對癥處理后或3～5天自行緩解；1例肝被膜下少量出血，密切觀察24小時出血未增加，未做特殊處理；血象（白細胞）輕度升高，未做特殊處理；肝功能指標（A LT、A ST）輕度升高，經(jīng)護肝治療后3～5天恢復；無肝膿腫、膽汁漏、肝功能衰竭、氣胸等嚴重并發(fā)癥。

3 討論

肝轉移瘤又稱轉移性肝癌或繼發(fā)性肝癌，是全身各臟器的惡性腫瘤轉移至肝臟生長所致，包括轉移癌、轉移肉瘤和白血病或淋巴瘤浸潤等。惡性腫瘤中30%～50%發(fā)生肝轉移，幾乎全身各臟器的癌腫都可以轉移至肝臟。對其治療外科手術切除仍是主要的方法，而能獲得手術切除者僅占10%-20%[1]。傳統(tǒng)的全身靜脈化療、放療、免疫治療等對肝轉移瘤的治療副反應大，作用有限，預后較差。因此，尋找一種安全有效的治療方法，提高肝轉移患者治療的療效，延長患者的生存期成為國內(nèi)外學者研究的熱點。

研究表明肝轉移瘤是由肝動脈和門靜脈雙重供血，在腫瘤生長的不同階段其供血比例不同，而且隨著腫瘤生長，肝動脈供血所占比例增加[2-4]，這也成為TACE用于肝轉移瘤的理論基礎。我們的研究中前期肝TACE治療肝轉移瘤有效率為48.6%，其中4例患者病灶最大直徑由治療前6～8cm縮小至2～4cm，3例患者肝內(nèi)轉移瘤數(shù)目由治療前6～7個減少到3～4個。王煊等[5]對42例結直腸癌肝轉移者分別行TA I和TACE治療，有效率為52.4%，0.5、1和2年的生存率分別為90.5%、66.7%和23.8%。L i等[6]對48例乳腺癌肝轉移患者行TACE或全身化療，TACE組和全身化療組的有效率分別為35.7%和7.1%，存在顯著性差異。T A CE組1、2和3年生存率分別為63.04%、30.35%和13.01%，而全身化療組分別為33.88%、11.29%和0%。Te llez[7]對30例全身化療失敗的大腸癌肝轉移患者進行了1～3次肝TACE，結果有63%的患者中肝內(nèi)病灶密度至少下降了75%或病灶大小縮小了25%，95%的患者癌胚抗原水平比原來下降了至少25%。分析以上研究結果，我們不難發(fā)現(xiàn)TACE治療肝轉移瘤總的有效率仍然較低，其原因可能與轉移瘤存在側支循環(huán)、多支動脈供血、病灶周邊部分血供來自門靜脈及栓塞不完全等因素有關。此外部分轉移瘤動脈血供不豐富或由于供血動脈呈叢狀分布而難以選擇性栓塞致使病灶內(nèi)碘油與化療藥物的混合乳化物沉積不理想，影響了腫瘤的完全壞死。因此單純TACE治療后仍會出現(xiàn)腫瘤的局部復發(fā)及進展。而且反復多次的TACE治療可對患者的肝功能造成損害，加重患者的肝功能障礙，直接影響了患者的生存率。

RFA是在CT或超聲等影像技術引導下經(jīng)皮穿刺，將射頻電極直接插入腫瘤組織，發(fā)出高頻射頻波，激發(fā)組織細胞發(fā)生高速離子振蕩和摩擦，產(chǎn)生熱能。R FA可使局部溫度達60～120℃。腫瘤組織對熱的耐受能力較正常組織更差，當組織溫度高于50℃即出現(xiàn)凝固壞死，溫度超過60℃時細胞內(nèi)線粒體、溶酶體、蛋白質(zhì)和DNA出現(xiàn)不可逆的變性，最終凝固和壞死，同時使腫瘤周圍組織凝固壞死形成一個保護帶，切斷腫瘤血供并防止腫瘤轉移。M ah n k en等[8]對43例化療后的結直腸癌肝轉移瘤患者共83個病灶進行了56次CT導向下的RFA治療，86.7%的病灶獲得了完全消融，中位生存期為46個月，1、3、5年的生存率分別是89.0%、66.2%、41.8%。生存因素分析患者的初始治療、病灶的數(shù)目及病灶的直徑均與患者的生存時間相關。M e lon i等[9]對52例乳腺癌肝轉移患者共87個病灶進行了B超引導下的R FA治療，其中90%（45/52）病例對化療和或內(nèi)分泌治療無效或不完全有效。RFA治療結果顯示97%的病灶完全壞死，4%（2/52）的病例出現(xiàn)輕微的并發(fā)癥。從診斷肝轉移和RFA治療開始的中位生存期分別是37.2個月和19.1個月。從第1次RFA治療開始，平均生存期和5年生存率分別是29.9個月和27%；從診斷肝轉移開始，平均生存期和5年生存率分別是42個月和32%。生存因素分析轉移瘤病灶直徑大于2.5cm時，預后不好。武金玉等[10]對48例肝轉移瘤患者共91個病灶進行了超聲引導下的R FA治療，1月后復查CT增強掃描顯示87個完全失去活性，近期有效率達95.6%（87/92），隨訪18個月后仍有46例存活。

我們將TACE聯(lián)合RFA治療肝轉移瘤取得了良好的效果，35例肝轉移瘤病灶完全壞死85.7%（30/35），部分壞死14.3%（5/35）。術前28例患者腫瘤標志物異常升高，T A CE聯(lián)合RFA治療后1月復測24例恢復至正常，4例降幅超過50%。6、12、18個月的生存率分別是100%、94.3%、88.6%。根據(jù)以往TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌的經(jīng)驗[11-13]，結合本組病例的結果，我們認為肝轉移瘤TACE后再行RFA治療有以下益處：①TACE后可阻斷腫瘤的血供，使RFA治療時射頻電極產(chǎn)生的熱能不易隨著血液循環(huán)帶走，從而消除熱沉降效應，升高腫瘤局部的溫度，提高了腫瘤的壞死率。②TACE后可使腫瘤體積縮小，數(shù)目減少，使得原來不適宜行RFA治療的轉移瘤患者能夠行RFA治療，擴大了RFA治療的應用范圍。我們的結果也證實了這一點。③TACE后碘化油在腫瘤內(nèi)沉積使得CT引導下穿刺更加準確，因為栓塞后可顯示腫瘤的大小、位置、邊緣，進而確定RFA治療的范圍。④TACE后還可顯示CT或MRI上未能發(fā)現(xiàn)的小腫瘤，防止漏診。⑤TA CE栓塞腫瘤血管后，減少了RFA治療時腫瘤穿刺出血及血運轉移的機會。⑥TACE可使腫瘤組織在缺氧狀態(tài)下對RFA的熱療更敏感，更容易變性壞死。⑦RFA治療的高溫還能進一步強化化療藥物對腫瘤組織的殺傷力。部分病灶未能達到完全壞死的原因考慮有以下幾點：①病灶形態(tài)欠規(guī)整，消融針未能與之充分適型，且疊加消融不充分。②病灶鄰近血管，由于血液流動將射頻產(chǎn)生的熱量帶走，降低了對局部腫瘤的殺滅效應。③病灶靠近心臟、大血管、膈頂、膽囊或腸管等器官，限制了消融范圍及疊加程度[14]。

本組病例僅TACE治療后有輕度毒副反應，全部治療過程中未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。1例RFA治療后肝被摸下少量出血，我們分析是因為病灶位于肝臟邊緣包膜下，射頻針無正常肝組織做支撐，直接穿入脆弱的腫瘤組織導致出血所致。

綜上所述，TACE聯(lián)合RFA治療肝轉移瘤可以提高腫瘤壞死率，增加療效，延長生存期，是一種有效的微創(chuàng)治療方法。

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