燈盞花素注射劑不良反應(yīng)文獻分析

梅全喜 范文昌 曾聰彥

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院，廣東 中山 528400）

燈盞花素注射劑為燈盞花細辛全草中提取的黃酮類活性成分滅菌制劑，其主要成分為燈盞乙素和燈盞甲素等，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛之功效。臨床上主要用于治療中風(fēng)后遺癥、冠心病、心絞痛等癥。隨著該類注射液在臨床上的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)（ADR）報道也日趨增多，其安全問題也引起了人們的關(guān)注。筆者通過查閱文獻，收集到ADR詳細個案26例，并結(jié)合多年來的用藥經(jīng)驗，應(yīng)用回顧性研究方法對其流行病學(xué)特點進行分析。

1 資料來源與方法

通過檢索中國醫(yī)院數(shù)字圖書館期刊全文庫，查閱1994-2009年國內(nèi)公開發(fā)行的主要醫(yī)藥期刊有關(guān)燈盞花素注射劑ADR個例報道進行統(tǒng)計，經(jīng)剔除同一病例不同期刊重復(fù)報道及病例報道過于簡單的文獻后，查閱到19篇參考文獻，共26例。并對病例中患者的性別與年齡、原患疾病特點、過敏史、用藥情況、ADR發(fā)生的時間、臨床表現(xiàn)、相應(yīng)的急救措施及恢復(fù)情況進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者性別與年齡

患者性別與年齡分布結(jié)果見表1。

表1 患者性別、年齡分布情況

從表1可知，燈盞花素注射劑所致ADR與性別沒有顯著關(guān)系，男女比例幾乎相等，這與有關(guān)文獻報道的燈盞細辛注射液[1]致ADR的男性明顯多于女性有明顯差異，這可能與收集的文獻數(shù)據(jù)有限有關(guān)。從年齡分布來看，收集的26例患者平均年齡為（58.42±13.03）歲，其中60～79歲所占的比例最高（50%），且40歲以上的達到了92.31%，這與有關(guān)文獻報道的其他活血祛瘀類中藥注射液如藻酸雙酯鈉注射液[2]、川芎嗪[3]等致ADR的年齡分布有相同之處，這可能與燈盞花素注射劑的主要適應(yīng)證和老年人自身生理特點兩方面有關(guān)。首先，燈盞花素注射劑的主要適應(yīng)證候為老年人易患的中風(fēng)后遺癥、冠心病、心絞痛等癥；故該年齡段患者使用該藥頻率增大，出現(xiàn)ADR幾率相應(yīng)增多；其次，老年患者多存在不同程度的臟器功能減退，對藥物劑量的個體差異大，藥效閾值變窄，對藥物的敏感性和耐受性不同于青壯年，因而易發(fā)生藥物蓄積而引起ADR，提示臨床應(yīng)重點觀察該類人群在應(yīng)用該藥時的反應(yīng)。

2.2 患者原患疾病

原患疾病分布情況見表2。

表2 原患疾病分布情況

從患者的原患疾病統(tǒng)計結(jié)果可以看出，心、腦血管系統(tǒng)疾病患者應(yīng)用這類燈盞花素注射劑出現(xiàn)ADR病例數(shù)最多，26例ADR患者中原患疾病為腦出血、萎縮、腦梗塞、冠心病、心悸等疾病的占80.77%，這可能與燈盞花素注射劑在此病中應(yīng)用頻繁有直接關(guān)系，至于心、腦血管系統(tǒng)疾病患者應(yīng)用燈盞花素注射劑是否更易發(fā)生ADR，還需進一步的前瞻性研究來確認。

2.3 患者過敏史情況

統(tǒng)計顯示，26例燈盞花素注射劑致ADR中，既往有過敏史者2例，無藥物過敏史者4例，而文中未提及者達20例。說明臨床醫(yī)護人員可能沒有充分重視患者過敏史或ADR報道質(zhì)量有待提高。因此提示臨床在用藥之前，應(yīng)仔細詢問患者的藥物或食物過敏史。

2.4 用藥劑量情況

一次用藥劑量統(tǒng)計分布見表3。

表3 燈盞花素注射劑用藥劑量分布情況

根據(jù)燈盞花素注射劑的說明書可知，肌注每次用量為5～10 mg，靜滴每次用量為10～20 mg，在這26例中有9例（34.62%）在此藥的用藥范圍之內(nèi)，雖然沒有超出合理用藥的劑量，但是還是發(fā)生了ADR，這也應(yīng)引起我們注意。另外，大部分病例（17例，占65.38%）都超出了此藥的正常用藥劑量，如有2例1次用量就達100 mg[4]，超出規(guī)定用量的5倍，說明臨床應(yīng)用該藥時常隨意增大劑量。筆者以為這種隨意增大劑量的做法是不可取的，特別是對該藥耐受力差的老年人易致ADR，建議其用量應(yīng)逐漸由小劑量開始慢慢增加，切不可首次就大劑量使用。

2.5 聯(lián)合用藥情況

26例燈盞花素注射劑致ADR中，全部為靜脈滴注給藥，這可能與臨床上靜脈滴注應(yīng)用較多有關(guān)，同時也與靜脈給藥時抗體的大量產(chǎn)生及抗原抗體結(jié)合的傾向性、結(jié)合程度比其他給藥途徑嚴重有關(guān)[5]，提示靜脈給藥可能更容易引起ADR。統(tǒng)計顯示，臨床靜脈滴注燈盞花素注射劑所用稀釋劑主要為5%或10%的葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液及5%葡萄糖氯化鈉注射液，基本符合該注射劑說明書使用要求。但本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，除3例所用稀釋劑未有交待外，還有1例以低分子右旋糖酐作為稀釋劑，由于低分子右旋糖酐具有抗凝作用，而燈盞花素注射劑也具有活血化瘀作用，都可使組織細胞和肥大細胞增加，上述藥物合用，則可能使組織中細胞外液的水分引入血管內(nèi)，肥大細胞釋放組織胺、5-羥色胺等化學(xué)介質(zhì)。這些介質(zhì)均可致平滑肌痙攣，血管通透性增加，進而能導(dǎo)致ADR發(fā)生[6]。此外，燈盞花素水溶液呈弱堿性(pH值為7.0～7.5)，其有效成分燈盞乙素在水中難溶，在弱堿性溶液中可溶，但性質(zhì)極不穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)化為其他類黃酮而失去治療作用，而pH值過低時燈盞花素易析出結(jié)晶[7]，故臨床醫(yī)師應(yīng)慎重選用稀釋劑種類。統(tǒng)計還顯示，在26例ADR的病例中，有4例（15.38%）屬于聯(lián)合胰島素等藥物一起用藥時發(fā)生的ADR。有資料表明，燈盞花素注射液與腦復(fù)康、甘露醇、青霉素、腦神經(jīng)生長素、ATP、COA、胰島素、維生素B1、B12、能量、降壓藥等一起滴注時容易發(fā)生ADR，故燈盞花素注射液應(yīng)盡量單獨給藥，不宜與其他中藥注射劑或西藥混合后給藥。

2.6 ADR出現(xiàn)時間

ADR出現(xiàn)時間分布見表4。

表4 用藥后發(fā)生ADR的時間分布

從ADR出現(xiàn)時間來看，有21例（80.77%）首次給藥即發(fā)生ADR，且有16例（61.54%）在靜滴1h內(nèi)發(fā)生，說明燈盞花素注射劑所致ADR多在短期內(nèi)發(fā)生，提示臨床醫(yī)護人員應(yīng)重點觀察首次用藥過程中的前60 min內(nèi)的臨床反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)、及時處理，防止嚴重ADR的發(fā)生。另外，統(tǒng)計還顯示，有5例（19.23%）為連續(xù)用藥2次以上才出現(xiàn)ADR的，且有3例分別在連續(xù)用藥7天、9天、10天后出現(xiàn)ADR[8-9]，表明其ADR也存在一定的潛伏期，因而臨床醫(yī)護人員不僅要對患者首次使用該藥的用藥過程密切觀察，對于已連續(xù)多次使用該藥后的用藥過程也應(yīng)密切注意。

2.7 ADR類型、涉及系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

ADR類型、涉及系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)見表5。

燈盞花素注射劑引起的ADR表現(xiàn)類型較為簡單，主要涉及變態(tài)反應(yīng)和心血管系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的損傷，其中，變態(tài)反應(yīng)居于首位，有23例（占88.46%），為極大多數(shù)，臨床表現(xiàn)多為一般過敏反應(yīng)、皮疹及過敏性休克，可涉及機體多個器官系統(tǒng)損傷。變態(tài)反應(yīng)是外來性抗原物質(zhì)體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常免疫反應(yīng)，其機制可能與燈盞花素注射劑本身及患者特異性過敏體質(zhì)等有關(guān)。因燈盞花素注射劑為純中藥制劑，其成分較為復(fù)雜，溶液中部分大分子可作為抗原或半抗原直接進入血液中，易引起變態(tài)反應(yīng)；其次，因存在特異性過敏體質(zhì)的患者對藥物致敏原敏感性高，故也更易引起變態(tài)反應(yīng)。統(tǒng)計還顯示，對心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的損傷各有2例和1例。雖然它們報道例數(shù)少，但如果不引起重視同樣可導(dǎo)致較嚴重系統(tǒng)器官損害，故應(yīng)引起同行注意。

3 結(jié)語

表5 ADR類型、涉及系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

通過26例燈盞花素注射劑致ADR文獻分析可知，燈盞花素注射劑有與其他藥物所致ADR的共同性——主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)，也有其獨特的發(fā)生規(guī)律和特點，如燈盞花素注射劑致ADR類型和臨床表現(xiàn)較為簡單，其ADR的發(fā)生對患者年齡、用藥時間有一定的選擇性，而對患者性別無選擇性，只要全面掌握了其發(fā)生的一般規(guī)律和特點，我們就能在臨床上有的放矢地合理應(yīng)用該藥，并避免或減少其ADR的發(fā)生。另外，從收集的26例ADR來看，發(fā)生ADR后，如果及時發(fā)現(xiàn)并給予適當(dāng)治療或搶救，一般都能恢復(fù)正常。針對燈盞花素注射劑所致ADR主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)的特點，筆者建議臨床用藥前要詳細詢問病人過敏史；用藥時應(yīng)備齊各種抗過敏搶救用品；對于高過敏體質(zhì)患者，需用燈盞花素注射劑做皮試，皮試陰性后，方可靜脈滴注。

[1]曾聰彥，梅全喜.燈盞細辛注射液致43例不良反應(yīng)文獻分析[J].今日藥學(xué).2009，19（2）：23-25.

[2]曾聰彥，梅全喜.62例藻酸雙酯鈉不良反應(yīng)回顧性分析[J].中國藥房，2006，17（10）：769-771.

[3]曾聰彥，梅全喜.川芎嗪致30例不良反應(yīng)文獻分析[J].中國藥房，2008，19（24）：1908-1909.

[4]楊衛(wèi)紅.燈盞花素注射液致過敏反應(yīng)2例報道 [J].中藥材，2004，27（7）：546.

[5]唐志華，曹國建，蔣英.藥源性過敏性休克53例分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2003，22（3）：189-190.

[6]曾聰彥，梅全喜.從“魚腥草注射劑事件”看中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的根源[J].中國藥房，2007，18(6)：401-403.

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