化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者血清VEGF水平的影響

鄧立春,沈偉生,張 瑤,周龍興,陳 燕

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院腫瘤血液中心,江蘇江陰,214400;2.解放軍第515醫(yī)院腫瘤科,江蘇江陰,214431)

腫瘤的血管生成受多種促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管生長(zhǎng)素、血小板生長(zhǎng)因子和抑制血管生成因子如血管抑素、內(nèi)皮抑素、血小板因子-4及血小板反應(yīng)蛋白等的調(diào)控。一旦促血管生成因子的作用超越了抑制因子,即可引起新的血管形成,導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,而抑制腫瘤血管的形成就能遏制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。促血管生成因子中,VEGF是目前所知的促腫瘤血管生成活性最強(qiáng)、特異最高的血管生長(zhǎng)因子。血清VEGF濃度水平能夠反應(yīng)癌組織VEGF的表達(dá)情況[1],并與腫瘤大小、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[2-3]。目前VEGF在結(jié)直腸癌的表達(dá)及其與腫瘤臨床生物學(xué)行為和預(yù)后的關(guān)系正受到關(guān)注?；熓菒盒阅[瘤常用的治療方法之一,多種化療藥物已被證明具有抗血管形成效應(yīng),如阿霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇、依托泊甙等。作者通過(guò)觀察晚期結(jié)直腸癌患者采用 FOLFOX4方案化療前后血清VEGF水平變化,以探討化療在發(fā)揮腫瘤細(xì)胞毒作用的同時(shí),對(duì)腫瘤血管形成的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年6月～2009年6月48例晚期結(jié)直腸癌患者,均經(jīng)病理學(xué)證實(shí),男性31例,女性17例;年齡39～78歲,平均 61.7歲;結(jié)腸癌27例,直腸癌21例;病理類(lèi)型:低分化腺癌 21例,中分化13例,高分化14例;病變部位:肝轉(zhuǎn)移19例,肺轉(zhuǎn)移13例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例,骨轉(zhuǎn)移12例,盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)17例;ECOG評(píng)分0～2分,血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常,體檢及影像學(xué)均有可測(cè)量的病灶,預(yù)計(jì)生存期4個(gè)月,以往未行化療或間隔6月以上。同時(shí)選取年齡、性別相當(dāng)?shù)?0例健康體檢者為對(duì)照組。

1.2 治療方法

所有患者均應(yīng)用FOLFOX4方案化療:奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h,第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注 2 h,第1、2天;5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注后600 mg/m2微泵維持22 h,第1、2天。14 d為1個(gè)周期,至少治療4周期。

1.3 標(biāo)本收集

所有結(jié)直腸癌患者于化療前和4周期化療后評(píng)價(jià)療效時(shí)留取空腹靜脈血3.0mL,混勻后5000bpm離心10min,小心吸取血清,凍存于-20℃(避免反復(fù)凍融)低溫冰箱中待測(cè)。排除患者在觀察期間存在感染、出血或組織創(chuàng)傷等情況。

1.4 檢測(cè)方法

采用雙抗夾心ELISA法檢測(cè)。人VEGF酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)試劑盒深圳晶美生物工程公司,檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5 療效評(píng)價(jià)

療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確定,通過(guò)對(duì)治療前及化療4周期后患者影像學(xué)檢查結(jié)果比較分析,評(píng)價(jià)其治療療效:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。以CR+PR為有效(RR)。

2 結(jié) 果

2.1 晚期結(jié)直腸癌患者化療前血清VEGF水平與健康體檢者的比較

晚期結(jié)直腸癌血清VEGF水平(434.52±124.34)pg/mL,明顯高于健康體檢者(57.23±23.65)pg/mL(P<0.05)。

2.2 晚期結(jié)直腸癌患者化療前血清VEGF水平與臨床病理特征的關(guān)系

結(jié)直腸癌血清VEGF水平與患者性別、年齡、腫瘤部位、分化程度無(wú)關(guān),廣泛轉(zhuǎn)移者(含肝轉(zhuǎn)移)與僅有肝轉(zhuǎn)移者血清VEGF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表1。

表1 晚期結(jié)直腸癌患者化療前血清VEGF水平與臨床病理特征的關(guān)系

2.3 臨床療效

48例晚期結(jié)直腸癌4周期化療后評(píng)價(jià)療效:其中 CR 3例(6.25%),PR 23例(47.92%),SD10例(20.83%),PD12例(25%),RR為54.17%。

2.4 晚期結(jié)直腸癌患者化療前后血清VEGF表達(dá)水平與療效的關(guān)系

48例結(jié)直腸癌化療前后血清VEGF水平分別 為(434.52±124.34)pg/mL、(384.45±98.95)pg/mL,差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。26例CR+PR者與22例SD+PD者化療前血清VEGF水平(419.13±109.46)pg/mL、(451.71±141.89)pg/mL比較無(wú)顯著性差別;療效達(dá)CR+PR者血清VEGF水平化療后(344.59±93.57)pg/mL比化療前明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);療效為 SD+PD者血清VEGF水平化療后(417.92±123.53)pg/mL比化療前略有下降,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;療效達(dá)CR+PR者化療后血清VEGF水平明顯低于療效為SD+PD者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,術(shù)后5年的生存率50%～55%,復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因,其中以血行轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移為主,而VEGF在這兩種途徑中發(fā)揮著重要的作用[4]:VEGF一方面促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移,促進(jìn)血管形成,另一方面具有促進(jìn)微靜脈、小靜脈通透性增加,有利于蛋白質(zhì)大分子外滲,支持內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng),為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供合適基礎(chǔ)。晚期結(jié)直腸癌患者血清VEGF水平顯著增高,明顯高于健康體檢者,同時(shí)與患者性別、年齡、腫瘤部位、分化程度及轉(zhuǎn)移部位無(wú)關(guān),提示血清VEGF可能作為結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,循環(huán)中VEGF主要來(lái)源于腫瘤本身,癌組織中VEGF表達(dá)含量增加,使血管壁通透性增加,VEGF隨穿過(guò)血管壁的血細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)并釋放,使循環(huán)VEGF含量增加。血清VEGF高水平預(yù)示病期較晚,浸潤(rùn)廣泛,或存在病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,因此血清VEGF水平對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移具有重要意義。

晚期結(jié)直腸癌的治療以化療為主,以?shī)W沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶組成的FOLFOX4方案為最常用的方案之一,RR達(dá)50%,中位進(jìn)展時(shí)間9.0月[5]。作者應(yīng)用該方案一線治療,CR6.25%,PR 27.9%,RR達(dá)54.17%,與文獻(xiàn)報(bào)道相近。

Lissoni P等[6]報(bào)道肺癌和結(jié)直腸癌患者,血清VEGF水平在化療有效或穩(wěn)定的18例中有10例化療后下降至正常,而進(jìn)展20例中化療后無(wú)1例降至正常,且化療后VEGF水平下降到正常者比持續(xù)增高者1年生存率高。本研究發(fā)現(xiàn),化療有效者化療后血清VEGF水平較化療前明顯降低,化療后無(wú)效的患者VEGF水平比化療前水平略有下降,但無(wú)顯著性差異,說(shuō)明化療前后血清VEGF水平的變化對(duì)預(yù)測(cè)化療療效有一定的相關(guān)性,可能為有效的化療導(dǎo)致大量的腫瘤細(xì)胞凋亡、腫瘤負(fù)荷減少,表達(dá)VEGF能力下降,從而使血清VEGF水平降低。與文獻(xiàn)報(bào)道的乳腺癌、胃癌、肺癌等惡性腫瘤化療有效后,其血清VEGF水平隨之下降的結(jié)果一致[7-9]。

本研究提示:結(jié)直腸癌全身化療能夠明顯影響血清VEGF水平,動(dòng)態(tài)檢測(cè)化療前后血清VEGF水平能反映化療近期療效,并可能作為結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要參考指標(biāo),為臨床選擇治療方案及判斷預(yù)后提供有效幫助。

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