辣椒素正壬酸香草酰胺的合成

袁余斌,謝賢俊,韓永和,辛炳忠,王俊丹

(湖北南星化工總廠，湖北 枝江 443200)

0 引 言

天然辣椒堿是一類含香草酰胺的生物堿(vanvillyl amide)，由辣椒堿、二氫辣椒堿、降二氫辣椒堿、高二氫辣椒堿、高辣椒堿等系列同類物所組成，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式見圖1，式中R為7～12個碳原子的烷基或鏈?zhǔn)较N基.其中8-甲基-N-香蘭基-6-壬烯基酰胺(8-methyl-N-vanvillyl-6-nonene amide)在天然辣椒堿中最具強(qiáng)烈辛辣味和刺激性，并具有多種復(fù)雜的生理藥理學(xué)活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、美容保健、食品、防暴驅(qū)逐劑、農(nóng)藥、防鼠、防污劑等方面，是近年來國內(nèi)外競相研發(fā)的熱點[1-9].純辣椒堿價格很高，目前其天然提取高純產(chǎn)物售價高達(dá)每公斤數(shù)萬美元，人工合成8-甲基-N-香蘭基-6-壬烯基酰胺價格也在每公斤萬元以上；同時在95％的天然辣椒堿中，最辛辣成分的總含量不超過70％，大大限制了其應(yīng)用.

圖1 香草酰胺辣椒素的結(jié)構(gòu)

N-香蘭基-正-壬酰胺(N-vanvillyl nonoyl amide)即正壬酸香草酰胺為天然辣椒堿類似物，也叫合成辣椒素，其辣度和刺激性可相當(dāng)于8-甲基-N-香蘭基-6-壬烯基酰胺的3/5[10]，而合成成本不超過其1/10，性價比高，可替代天然辣椒堿在各方面的應(yīng)用.

香草酰胺類辣椒素的全合成有兩個關(guān)鍵步驟，其一是香草胺的合成，一般均以對應(yīng)的醛為原料，使用還原劑將—CHO基還原成—NH2基.常用的有使用甲酸銨一步還原的Leuckart法[3,7-8]，但該法還原條件苛刻，且收率很低；或是先將香草醛肟化，再采用鋅/羧酸體系、硼氫化物或催化氫化還原[2,4-5]，但存在因工藝不穩(wěn)定而難以重復(fù)驗證、原料昂貴和操作繁瑣等問題.辣椒素合成關(guān)鍵二是香草胺與羧酸酰氯的縮合.因香草胺的溶解性較差，而且香草胺分子中苯環(huán)上兩個活性基團(tuán)—NH2和—OH在給定條件下均能與羧酸酰氯反應(yīng)分別生成酰胺和酚酯，若以香草胺直接與羧酸酰氯縮合，一是目的產(chǎn)物得率低，二是生成的副產(chǎn)物酚酯不易分離出來，增加了后處理難度.另外香草酰胺類辣椒素的純化文獻(xiàn)報道多采用柱層析結(jié)合重結(jié)晶法[1-6,8-9]，這樣不僅會帶來操作上的不便和耗費大量有機(jī)溶劑等問題，而且難以規(guī)?；a(chǎn).為滿足提高收率、降低成本和減輕環(huán)境污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)的要求[11-12]，有必要對傳統(tǒng)的工藝條件加以優(yōu)化和改進(jìn).

本實驗以4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛或香蘭素)為原料，經(jīng)肟化、鋁-鎳合金/氫氧化鈉還原、酸化后得香草胺鹽酸鹽，再將正壬酸?；玫降恼甚Ｂ扰c香草胺鹽酸鹽在堿性條件下于無機(jī)/有機(jī)混合溶劑界面進(jìn)行縮合反應(yīng)，粗產(chǎn)品直接經(jīng)堿化-酸化處理后，在水溶液中結(jié)晶析出正壬酸香草酰胺.產(chǎn)物采用與標(biāo)準(zhǔn)樣品對比熔點測試數(shù)據(jù)、HPLC分析保留時間以及紅外光譜、質(zhì)譜和核磁共振表征來進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn).

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

WGD-30/6型雙光束紅外分光光度計(KBr)壓片，Bruker AM-500 MHz 型核磁共振儀(CDCl3作溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，Sartorius CP225D型電子天平，天津RD-2C型熔點測定儀，Nicolt Magna-IR 550型傅立葉變換紅外光譜儀，Bruker APEXII型高分辨質(zhì)譜儀.香草醛、鹽酸羥胺、鋁-鎳合金、氫氧化鈉、濃鹽酸、濃硫酸、正壬酸、無水乙醇、氯化亞砜和三氯甲烷均購自國藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑有限公司(分析純)，使用前未經(jīng)任何處理.

1.2 實驗步驟

本合成以4-羥基-3-甲氧基苯甲醛為起始原料，經(jīng)肟化、鋁-鎳合金/氫氧化鈉還原、酸化后得香草胺鹽酸鹽，再將正壬酸酰化得到的正壬酰氯與香草胺鹽酸鹽于堿性條件下在水/氯仿的無機(jī)-有機(jī)溶劑兩相界面進(jìn)行縮合共5步反應(yīng)得到正壬酸香草酰胺，總的合成步驟如圖2所示.

圖2 正壬酸香草酰胺的合成路徑

1.2.1 香草醛肟(1)的合成 將3.0 g(20 mmol)香草醛加入到裝有磁力攪拌器和回流冷凝管的100 mL三口燒瓶中，再加入20 mL無水乙醇和5 mL含1.4 g(20 mmol)鹽酸羥胺的水溶液，攪拌溶解，最后加入10 mL含0.9 g(22 mmol)氫氧化鈉的水溶液，在65 ℃下攪拌反應(yīng)2.5 h.冷卻至室溫，減壓濃縮至部分固體析出，靜置過夜，過濾，烘干后得3.2 g白色固體化合物1香草醛肟，收率95.2％， m.p.122～123 ℃.

1.2.2 香草胺(2)及香草胺鹽酸鹽(3)的合成 將2.5 g(15 mmol)香草醛肟(1)加入到裝有機(jī)械攪拌和回流冷凝管250 mL三口燒瓶中，再加入30 mL無水乙醇，攪拌使固體充分溶解.加入5.0 g鋁-鎳合金，并在室溫、攪拌下滴加50 mL 2 mol/L 氫氧化鈉溶液，約30 min內(nèi)滴完，維持反應(yīng)3 h.抽濾，濾液用3 mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至9.5，再次抽濾，無水乙醇洗滌固體2次，濾液于冰箱冷藏室中放置過夜.抽濾，烘干后得1.5 g白色固體化合物2香草胺，收率65.1％，m.p.133～134 ℃.所得香草胺在室溫下用15 mL 0.8 mol/L鹽酸溶解，再加入10 mL無水乙醇使之析晶.抽濾，烘干后即得1.8 g淺棕色固體化合物3香草胺鹽酸鹽，收率94.7％，m.p.216～218 ℃.

1.2.3 正壬酰氯(4)的合成 在裝有磁力攪拌器和回流冷凝管的100 mL單口燒瓶中，加入正壬酸3.2 g(20 mmoL)，室溫下將2.4 g(20 mmol)氯化亞砜緩緩滴入燒瓶中，約15 min滴完，攪拌15 min，然后加熱回流反應(yīng)1.5 h.減壓下蒸除未反應(yīng)物，得到3.4 g無色液體化合物4正壬酰氯，收率97.2％.

1.2.4 正壬酸香草酰胺(5)的合成與純化 在裝有磁力攪拌器和回流冷凝管的100 mL單口燒瓶中，加入1.5 g(8 mmol)香草胺鹽酸鹽和0.7 g(17 mmol)氫氧化鈉固體，再加入20 mL去離子水和15 mL三氯甲烷，室溫、攪拌下滴加1.4 g(8 mmol)正壬酰氯溶于5 mL三氯甲烷的溶液，30 min內(nèi)滴完，繼續(xù)反應(yīng)2 h.分液，水層用5 mL×2三氯甲烷提取，合并有機(jī)層， 40 ℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除盡溶劑.所得褐色油狀物粗品先用15 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.0％的氫氧化鈉溶液溶解，后用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4.0％的硫酸溶液調(diào)節(jié)pH值至9.0，于冰箱冷藏室中放置過夜.抽濾，真空干燥后得2.0 g白色固體化合物5正壬酸香酰胺，收率85.1％，m.p.56～58 ℃.

2 結(jié)果與討論

2.1 香草胺的合成

使用鋁-鎳合金/氫氧化鈉還原香草醛肟在室溫下即可進(jìn)行，反應(yīng)放出的大量熱量會使反應(yīng)過程中體系溫度迅速上升，還原完畢會自然回落.后處理時，溶液酸堿度的控制是關(guān)鍵.pH值過高或過低，香草胺無法從溶液中析出，同時可能會夾帶氫氧化鋁等雜質(zhì)，合適的pH值應(yīng)控制在9.5左右為宜.

2.2 正壬酸香草酰胺的合成與純化

將香草胺轉(zhuǎn)化為香草胺鹽酸鹽后可溶于水中.加入的氫氧化鈉一方面可使香草胺鹽酸鹽在反應(yīng)過程中不斷轉(zhuǎn)化成香草胺而進(jìn)入水/氯仿界面，其分子中苯環(huán)上疏水性的—CH2NH2朝向氯仿層，從而可與酰氯縮合生成目的產(chǎn)物；親水性的—OH則朝向水層，減少了與正壬酰氯接觸的機(jī)會，從而減少了副產(chǎn)物酚酯的生成.本實驗中產(chǎn)物的分離得率可達(dá)85％，大大高于正壬酰氯與香草胺直接縮合的收率.另一方面氫氧化鈉還起著縛酸劑的作用，反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氯化氫可進(jìn)入水層與其作用生成氯化鈉，油溶性的縮合產(chǎn)物則進(jìn)入氯仿層，示意圖如圖3所示.

圖3 縮合反應(yīng)示意圖

粗產(chǎn)品先用稀的強(qiáng)堿溶液處理，可使目的產(chǎn)物正壬酸香草酰胺形成相應(yīng)的酚鈉鹽溶于水而與主要副產(chǎn)物壬酸香草酯有效分離，再用稀的強(qiáng)酸水溶液酸化后即可析出，從而避免了柱層析的繁瑣操作和使用大量有機(jī)溶劑的缺點，同時將正壬酸香草酰胺的質(zhì)量損失降到最低.

所得產(chǎn)物用HPLC進(jìn)行分析，保留時間與正壬酸香酰胺標(biāo)準(zhǔn)樣品完全一致，純度為98.3％.紅外、質(zhì)譜和核磁共振光譜表征如下：

IR(KBr，cm-1)：3 462(m)，3 297(s)，3 071(w)，2 963(s)，2 932(s)，2 868(m)，1 654(s)，1 530(s)，1 286(s)，1 047(m)，861(m)，651(m).MS(m/z，EI)：293(12.71)，195(9.53)，152(8.56)，151(9.61)，137(100.00)，122(6.73)，110(2.61)，94(2.37).1H NMR(CDCl3，TMS，500 MHz)：δ 8.67(1H，s)，7.03(1H，s)，6.86～6.80 (2H，J=1.8Hz，t)，4.45(2H，J=4.6 Hz，d)，4.06(3H，s)，2.37～2.31(2H，J=7.4 Hz，t)，1.86～1.80(2H，J=7.0 Hz，t)，1.48～1.41(10H，m)，1.10～1.03(3H，J=6.8 Hz，t).

分析結(jié)果與設(shè)計目的產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全吻合，表明筆者成功地合成了辣椒素正壬酸香酰胺.

參考文獻(xiàn)：

[1]Wang B，Yang F，Qiu W W，et al. Highly efficient synthesis of capsaicin analogues by condensation of vanillylamine and acyl chlorides in a biphase H2O/CHCl3system [J].Tetrahedron，2009，65：5409-5412.

[2]Gannett P M，Nagel D L，Reilly P J，et al. Capsaicinoids: their separation, synthesis, and mutagenicity[J]. J Org Chem，1988，53(5)：1064-1071.

[3]Kaga H，Miura M，Orito K. A facile predure for synthesis of capsicum[J].J Org Chem，1989，54：3477-3478.

[4]張成路，陳頌，許永廷，等.8-甲基-順-6-壬烯酰(3,4-二甲氧基)芐胺的合成[J].遼寧師范大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版，2008，31(2)：196-198.

[5]張成路，牛明銘，許永廷，等.香草酰胺化合物的合成[J].應(yīng)用化學(xué)，2008，25(6)：677-680.

[6]楊艷，金永生，董真秀，等.辣椒素和辣椒酯的合成[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報，2007，28(7)：1310-1312.

[7]孔學(xué)，王加寧，陳貫虹，等.辣椒堿的化學(xué)合成與純化方法:中國，1865234A[P].2006-11-22.

[8]何小偉，鄒傳品，鐘輝，等.樓加脫反應(yīng)在合成香草胺中的應(yīng)用[J].防化研究，2002，3：38.

[9]陳思浩，趙偉.合成辣素的制備與應(yīng)用[J].農(nóng)藥，2006，45(6)：404-405.

[10]王燕，夏延斌，羅鳳蓮，等.辣椒素的辣度分析方法及辣度分級[J].食品工業(yè)科技，2006，27(2)：208-210.

[11]王凱，鄧艷麗，葛燕麗，等.2-氨基-4-甲氧基嘧啶的合成改進(jìn)[J].武漢工程大學(xué)學(xué)報，2009，31(7)：16-17.

[12]林潤鋒，張衍，楊藝虹，等.4-氯-2(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯的合成[J].武漢工程大學(xué)學(xué)報，2009，31(12)：5-7.