體外循環(huán)心臟手術(shù)中腦損傷與炎癥反應(yīng)關(guān)系的探討

陶云霞

美國國家衛(wèi)生研究所(National Institutes of Health)資料顯示，小兒心臟術(shù)后腦部并發(fā)癥發(fā)生率為1% ～25%，各種并發(fā)癥包括精神障礙、大腦麻痹以及終生的語言和學(xué)習(xí)障礙等。Cernainu報(bào)道，小兒先心病術(shù)后住院期間腦部并發(fā)癥為5.9%。近年來人們對(duì)炎性反應(yīng)以及缺血缺氧性腦損傷的病理生理機(jī)制認(rèn)識(shí)不斷加深，蛋白類生化標(biāo)志物、細(xì)胞因子及粘附分子等在全身炎性反應(yīng)以及缺血缺氧性腦損傷中的作用越來越受到人們的關(guān)注。本文通過患兒CPB心臟手術(shù)期間應(yīng)用烏司他丁，在圍CPB期檢測不同時(shí)間點(diǎn)血液中的S100β蛋白、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、NSE 濃度的變化，探討體外循環(huán)心臟手術(shù)中腦損傷的可能機(jī)制及其與炎癥反應(yīng)的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選擇2006年3～7月在駐馬店市中心醫(yī)院心胸外科行VSD修補(bǔ)術(shù)的患兒24例，年齡5～10歲，其中男14例、女10例，根據(jù)臨床癥狀、體征及心臟超聲心動(dòng)圖、胸片、心電圖等確立診斷。24例入選患兒隨機(jī)(參照自然數(shù)隨機(jī)排列表)分為烏司它丁組(UTI組)和對(duì)照組，每組12例，兩組間各項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 24例入選患兒隨機(jī)(參照自然數(shù)隨機(jī)排列表)分為烏司它丁組(UTI組)和對(duì)照組，每組12例，兩組間各項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。手術(shù)在氣管插管靜脈復(fù)合麻醉下進(jìn)行，轉(zhuǎn)流期間保持灌注壓不低于40～50 mm Hg，血?dú)?、電解質(zhì)保持穩(wěn)定，術(shù)中使用動(dòng)脈端連續(xù)壓力和HCT監(jiān)測。UTI組共給于烏司它丁2萬U/kg，用生理鹽水稀釋到1萬U/ml，于麻醉后立即靜脈注射1萬U/kg，0.5萬U/kg加入到CPB預(yù)沖液中，隨轉(zhuǎn)流進(jìn)入體內(nèi)，0.5萬U/kg于主動(dòng)脈開放前5 min加入到CPB機(jī)內(nèi)。對(duì)照組以等容量生理鹽水代替。

1.3 標(biāo)本采集與檢測 分別于T1、T2、T3和T4采血樣，采用ELISA法測S100β蛋白和NSE，試劑由大連泛邦化工技術(shù)開發(fā)有限公司提供。放免法測 TNF-α、白 IL-1β、IL-8、IL-10，試劑由解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 由于CPB時(shí)血液稀釋的影響，需對(duì)上述檢測指標(biāo)測定值同HCT進(jìn)行矯正。矯正公式采用:矯正值=實(shí)測值×轉(zhuǎn)流前HCT值/實(shí)測HCT值。各計(jì)量數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理由SPSS for windows 10.0軟件包完成。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

UTI組和對(duì)照組患兒的年齡、體重、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組均無術(shù)中和術(shù)后死亡及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。所有患者均痊愈出院。兩組患兒圍CPB期血漿S100β、NSE濃度，均于CPB過程中升高，CPB后30 min達(dá)最高值。兩組患兒血漿S100β在CPB后各時(shí)點(diǎn)與CPB前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組間的比較發(fā)現(xiàn)，兩組患兒S100β水平在CPB前(T1)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在體外循環(huán)后(T2、T3、T4)，UTI組血漿 S100β 水平明顯低于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。(見表1)兩組患兒細(xì)胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10濃度在 CPB 前(T1)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在CPB后各時(shí)點(diǎn)(T2、T3、T4)比CPB前(T1)濃度升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其中UTI組TNF-α、IL-6、IL-8濃度 在CPB后各時(shí)點(diǎn)(T2、T3、T4)低于對(duì)照組;UTI組IL-10濃度在CPB后各時(shí)點(diǎn)(T2、T3、T4)高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(見表2)。

表1 兩組患兒圍CPB期各時(shí)點(diǎn)血漿S100β和NSE濃度變化(n=12，)

表1 兩組患兒圍CPB期各時(shí)點(diǎn)血漿S100β和NSE濃度變化(n=12，)

注:與CPB前比較:*P＜0.05，組間比較:#P＜0.05

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表2 兩組患兒圍CPB期各時(shí)點(diǎn)血漿細(xì)胞因子濃度變化(n=12，)

表2 兩組患兒圍CPB期各時(shí)點(diǎn)血漿細(xì)胞因子濃度變化(n=12，)

注:與CPB前比較:*P＜0.05，組間比較:#P＜0.05

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3 討論

體外循環(huán)(CPB)時(shí)血液直接與人工心肺機(jī)的異物表面相接觸、手術(shù)創(chuàng)傷、器官的缺血再灌注等均可誘發(fā)補(bǔ)體、凝血因子、纖維蛋白呈瀑布樣激活，黏附分子表達(dá)，并使單核巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，導(dǎo)致術(shù)后全身炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)在術(shù)后的組織損傷及器官功能失調(diào)中起重要作用，調(diào)控這種炎性反應(yīng)對(duì)心臟手術(shù)患者的恢復(fù)有重要影響［1］。在各種實(shí)驗(yàn)性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ鸵约芭R床實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)證實(shí)腦缺血損傷后在受損區(qū)有大量細(xì)胞因子的表達(dá)和炎細(xì)胞的浸潤。通過炎癥反應(yīng)，一方面在一定程度上起到神經(jīng)保護(hù)作用;另一方面炎癥因子的過度表達(dá)又可加重腦組織損傷，缺血后短時(shí)間內(nèi)即可發(fā)生炎癥反應(yīng)，尤其在再灌注中更加明顯。

在缺血缺氧性腦損傷早期，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活，反應(yīng)性增生，神經(jīng)元胞體膜完整性破壞，釋放出大量S100β蛋白通過受損血腦屏障到達(dá)血液。因此，血液中S100β蛋白水平可作為體外循環(huán)術(shù)后評(píng)價(jià)腦損傷的可靠指標(biāo)，是腦損傷的早期標(biāo)志。Kim等［2］認(rèn)為它是迄今最能反映腦損傷程度的特異性蛋白。NSE集中存在于神經(jīng)元和軸突中，當(dāng)神經(jīng)元受損時(shí)破壞了膜的完整性，NSE即從胞漿釋放到細(xì)胞外間隙。Isgro研究表明，在腦外傷和缺血性腦損傷模型中，腦脊液NSE的增高能反映腦損傷的程度［3］。NSE是反映CPB心臟手術(shù)后腦損傷的早期敏感標(biāo)志物。本研究結(jié)果表明，兩組患兒圍CPB期T2-4 S100β蛋白、NSE濃度較T1升高，說明嬰幼兒CPB下心臟直視術(shù)引起了腦損傷。

細(xì)胞因子在CPB心臟直視術(shù)腦缺血再灌注炎癥損傷過程中具有廣泛作用，既可直接或間接參與炎癥細(xì)胞的活化和浸潤，又可在腦水腫的形成中起重要作用。TNF-a，IL-6，IL-8是促炎細(xì)胞因子的代表;IL-10是抗炎癥細(xì)胞因子的代表。它具有很強(qiáng)的抗炎癥作用，普遍認(rèn)為IL-10在許多病理情況下可能是一種有效的抗炎癥物質(zhì)。本研究發(fā)現(xiàn)，UTI組患兒CPB術(shù)中和術(shù)后TNF-a，I L-6，IL-8等炎癥因子明顯低于對(duì)照組，而IL-10明顯高于對(duì)照組，其濃度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或 P＜0.01)。S100β蛋白、NSE升高的峰值與TNF-α、IL-6、IL-8以及IL-10出現(xiàn)的峰值基本一致，都在CPB后30 min。這說明，嬰幼兒CPB心臟直視術(shù)引起腦損傷的機(jī)制可能與促炎因子的釋放、增加抗炎細(xì)胞因子的生成有關(guān)。體外循環(huán)引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致一系列炎性因子的釋放，容易造成腦組織損傷，引起腦水腫，并破壞血腦屏障，使其通透性增高，造成S100蛋白和NSE向血漿中釋放。

本研究中兩組患兒術(shù)后均恢復(fù)順利，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)精神癥狀和體征，可能與我們所選的患兒畸形不復(fù)雜，CPB時(shí)間較短等有關(guān)，但不能排除在亞臨床型的腦損傷。

總之，嬰幼兒CPB下心內(nèi)直視術(shù)對(duì)腦有一定的損傷，腦損傷的機(jī)制可能是與CPB期促炎細(xì)胞因子的釋放、上調(diào)抗炎細(xì)胞因子作用有關(guān)。

［1］Murkin JM.Etiology and incidence of braind ysfunetuion after cardiac surgery.J Cardiothorac Vasc Anesth，1999，13(4S uppl1):12-17.

［2］Kim JS，Yoon SS，Kim YH，et al.Serial measurement of interleukin-6，transforming growth factor beta and S100 protein in patients with acute stroke.Stroke，1996，27(9):1553-1557.

［3］Isgro F，Schmidt Ch，Pohl P.A predictive parameter in patients with brain related complications after cardiac surgery.Eur.J Cardiothoracic Surgery，1997，11:640-644.