國產兩性霉素B搶先治療血液病患者肺部侵襲性真菌感染的療效與安全性分析

柴俊月 魏娜 崔婷婷 許蘭平 黃曉軍

(1.北京市第六醫(yī)院血液科，北京100007;2.北京大學人民醫(yī)院血液病研究所，北京100044)

近年來，隨著強烈化療及造血干細胞移植的廣泛開展，血液病患者暴露于免疫功能低下的時間延長，侵襲性真菌感染的發(fā)病率明顯上升，由于IFI的臨床表現無特殊性，病原體的檢出需要一定時間，難以早期診斷，而延誤治療常導致患者死亡。因此早期治療顯得尤為重要。在眾多昂貴的抗真菌藥物用于臨床后，國產兩性霉素B具有顯著的價格優(yōu)勢，是否還可以作為選擇之一值得探討。本文回顧性分析了2004年12月～2008年12月期間經臨床診斷為肺部IFI的45例患者應用國產兩性霉素B搶先治療的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 病例

45例均為2004年12月～2008年12月在本院住院患者，符合(中華內科雜志編委會制定的血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則標準修訂版)診斷標準［1］，其中男23例，女22例，年齡范圍為16～57歲，中位年齡39歲。一般資料見表1。

表1 45例患者原發(fā)病情況Tab.1 Primary disease conditions of the 45 patients

28例患者肺部CT有不同部位及不同形態(tài)的病變，10例患者肺部及機體其他部位未發(fā)現異常，5例患者痰培養(yǎng)為白念珠菌，4例患者痰培養(yǎng)為光滑念珠菌，2例患者痰培養(yǎng)為克柔念珠菌，30例患者均行β(1-3)-D-葡聚糖 (G)試驗及半乳甘露聚糖(GM)試驗，其中21例G試驗陽性，4例GM試驗陽性，臨床診斷32例，擬診13例。全部病例均無病理結果明確診斷為真菌感染的證據，且在應用兩性霉素B之前均已應用多種廣譜抗細菌藥物。

1.2 治療方法

45例患者均采用國產兩性霉素B(華北制藥集團)，初始劑量為5 mg/d，緩慢靜脈給藥，靜脈滴注時間為10 h。應用兩性霉素B前給予2 mg地塞米松，以后兩性霉素B每日增加5 mg，最大量用至25～40 mg/d，大多數患者同時應用不同種類的抗生素及免疫抑制劑，如頭孢類、碳青霉烯類、萬古霉素、喹諾酮類等抗菌藥物，更昔洛韋、阿昔洛韋、膦甲酸鈉等抗病毒藥物及環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯、青霉胺、硫唑嘌呤等免疫抑制劑。

1.3 觀察指標及不良反應

每周查2次血常規(guī)及肝腎功能，隔日查血電解質，每兩周查肺部CT，每周行心電圖檢查，定期行血、痰、咽拭子、糞便等分泌物細菌、真菌培養(yǎng)，詳細記錄和詢問患者不良反應，按肯定有關、可能有關、可能無關、無關、無法評定5級進行評價，前兩者計為該藥物不良反應。按WHO藥物不良反應的程度，III～IV毒性依不同患者的個體差異給予減量或停藥。

1.4 療效判斷標準

按照衛(wèi)生部1993年頒發(fā)的抗菌藥物臨床研究指導原則進行評估［2］。臨床療效分為痊愈、顯效、進步和無效，痊愈和顯效為有效病例，進步和無效計為無效。

2 結 果

2.1 有效率

國產兩性霉素B搶先治療肺部IFI 45例結果顯示:19例痊愈、20例顯效、進步3例、無效3例(其中死亡1例)。總有效率為86.7%。

2.2 不良反應

45例患者在治療3～5 d后均出現不同程度的低鉀血癥(發(fā)生率為100%)，經每天從不同途徑補鉀 (口服枸櫞酸鉀或靜脈緩慢持續(xù)泵入10%氯化鉀)治療后部分患者 (約78%)血鉀在正常范圍，22%患者在應用兩性霉素B過程中，低血鉀難以糾正。停藥后所有患者血鉀均恢復至正常水平。39例患者應用國產兩性霉素B治療7～14 d后均出現不同程度的轉氨酶升高 (發(fā)生率為87%)，特別是丙氨酸氨基轉移酶的升高，經給予保肝治療后好轉，3例患者因轉氨酶明顯升高，將兩性霉素B減量后1周復查轉氨酶明顯好轉。2例患者因轉氨酶明顯升高，應用保肝藥后無明顯療效而停用兩性霉素B。停藥后1例患者轉氨酶完全恢復正常。20例患者在兩性霉素B劑量增加至40 mg/d時，應用7 d后血肌酐進行性升高 (肌酐最高達195 mmol/L)，降為25 mg/d后，均在1周內血肌酐降至正常。2例患者在地塞米松每日減至1 mg時出現用藥過程中發(fā)熱，體溫在38.2℃左右，在排除其他因素引起的發(fā)熱后，給予地塞米松增至2 mg/d，體溫恢復正常。2例患者用藥后25 d(用藥劑量為25 mg/d，累計劑量為540 mg)因血肌酐進行性上升 (肌酐在118～170 mmol/L)而停止應用 (發(fā)生率為0.04%，見表2)。此兩例患者同時口服環(huán)孢素A 75 mg/12 h，后改為伏立康唑繼續(xù)抗真菌治療。3例患者有惡心等胃腸道癥狀，對癥治療后改善。1例患者訴用藥過程中睡眠欠佳，停藥后睡眠恢復。1例患者應用21 d后(累積劑量525 mg)發(fā)現全血細胞減少，該患者當時未合并其他引起血液學毒性藥物，WHO標準為II級血液學毒性，停藥10余天后全血細胞升至正常。全部患者未發(fā)現與該藥相關的心電圖異常改變，患者累計藥量為250～2 500 mg，平均為 800 mg。

2.3 死亡情況

1例患者因骨髓移植后原發(fā)病第3次復發(fā)，并發(fā)肺部真菌感染，3次回輸供者淋巴細胞后死于骨髓抑制期發(fā)生上消化道大出血。

表2 應用兩性霉素B過程中不良反應Tab.2 ADRSinduced by domestic amphotericin B

3 討 論

血液病患者由于T淋巴細胞功能障礙，長期應用糖皮質激素、低丙種球蛋白血癥、反復化療、骨髓移植等因素導致長期粒細胞減少或缺乏，機體免疫力極度低下導致嚴重侵襲性真菌感染，若不及時診斷治療，常危及患者生命，限于目前真菌感染診斷手段有限，IFI的早期診斷較困難，且真菌感染來勢兇猛，常常在未診治前患者已喪失生命，國外文獻報道［3］早期抗真菌治療可極大改善患者預后:12 h內開始治療真菌感染，院內死亡率為11%，而＞12 h后治療，院內死亡率可升高至33%。從治療策略上講，IFI的治療分為預防治療、經驗治療、搶先治療和確診治療，由于IFI患者確診時間較長，且確診困難，故抗真菌的搶先治療越來越受到國際上的重視，也被認為較經驗治療更為合理，既可以保證對IFI患者的早期治療，又可以減少抗真菌藥物的過度使用而導致嚴重的毒副作用，搶先治療策略的基礎是IFI的早期診斷，影像學、真菌抗原和分子生物學的檢測診斷是提高IFI診斷的重要手段［4］。2005年Maertens等［5］進行的一項基于半乳甘露聚糖檢測、肺高分辨CT的搶先治療研究表明:通過對曲霉特異的GM試驗及肺部高分辨CT檢查，可以明顯減少經驗性治療所帶來的藥物毒性和治療費用，且搶先治療對于抗真菌治療同樣有效。若搶先治療及時得當，將為患者贏得治療時機，挽救患者生命。

兩性霉素B于1958年批準上市，屬多烯類抗真菌藥物，在免疫功能低下患者抗真菌治療中治療作用于較可靠［6］，抗真菌譜廣，其作用機制為藥物與敏感真菌細胞膜上的甾醇結合，導致真菌細胞內重要物質外漏，引起真菌死亡，同時由于兩性霉素B嵌入細胞膜的脂質雙層結構中，改變了細胞膜的結構及膜的流動性以及膜蛋白的位置及功能，發(fā)揮殺菌作用［7］，兩性霉素B半衰期長，可每日1次給藥，組織穿透力弱，藥物不易透過血腦屏障，毒性大，不良反應較多，常見的為用藥后寒戰(zhàn)、高熱、低血鉀、肝腎毒性等［8］。近年來，關于兩性霉素B應用于血液系統(tǒng)疾病合并的深部侵襲性真菌感染的療效與安全性報道較多，劉庭波［9］、楊鐘波［2］和黃梅［10］等分別報道了使用國產兩性霉素B治療血液病合并真菌感染的患者，總有效率分別為56.9%、52.5%和67%，馬小軍［11］回顧性分析兩性霉素B治療侵襲性真菌感染總有效率為76%，佟紅艷［12］等報道應用國產兩性霉素B或脂質體兩性霉素B治療111例血液病伴粒細胞缺乏合并IFI患者進行回顧性分析，結果顯示總有效率為67%，且根據數據表明國產兩性霉素B與脂質體兩性霉素B在療效與安全性方面無統(tǒng)計學差異。本研究發(fā)現，應用國產兩性霉素B搶先治療血液系統(tǒng)疾病患者肺部IFI，療效顯著，且用藥劑量較小，一般為25～30 mg/d，在用至40 mg/d以上時，副作用大大增加，常因腎毒性而減量或終止治療，國外文獻報道:應用小劑量脂質體兩性霉素B與大劑量比較，小劑量治療療效與大劑量療效相當，但副作用明顯減小，且可減輕患者經濟負擔，故是否可應用小劑量兩性霉素B治療真菌感染代替大劑量尚有待進一步研究。本研究中患者常合并應用一種或多種免疫抑制劑，可能限制了該藥的應用劑量，同時藥物相互作用，增加了兩性霉素B的血藥濃度而增加了療效，由于筆者未行該藥血藥濃度檢測，上述假設有待進一步證實。本研究兩性霉素B應用過程中副作用較多，但均在可控制范圍內，且國產兩性霉素B價格低廉，每日花費在55～120元人民幣，符合我國國情，是治療侵襲性真菌感染的較好選擇。

［1］ 中華內科雜志編委會.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則(修訂版)［J］.中華內科雜志，2007，46(7):607-610.

［2］ 楊鐘波，江濱，任漢云，等.兩性霉素B治療惡性血液腫瘤合并真菌感染40例臨床分析［J］.中華內科雜志，2001，40(11):757-759.

［3］ Morrell M，Fraser VJ，Kollef MH.Delaying the empiric treat-ment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained:a potential risk factor for hospital mortality［J］.Antimicrob Agents Chemother，2005，49(9):3640-3645.

［4］ 黃曉軍.重視侵襲性真菌感染的試驗診斷，提高治療水平［J］.中華內科雜志，2007，46(7):534-535.

［5］ Maertens J，Theunissen K，Verhoef G，et al.Galactomannan and computed tomography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection disease［J］.Clin Infect Dis，2005，41(9):1242-1250.

［6］ Noskin G，Pietrelli L，Gurwith M，et al.Related articles，links treatment of invasive fungal infections with amphotericin B colloid dispersion in bone marrow transplant recipients［J］.Bone Marrow Transplant，1999，23(77):697-703.

［7］ Brajtburg J，Powederly WG，Kobyashi GS ，et al.Amphotericin B:Current understanding of mechanism of action［J］.Antimicrob Agents Chemother，1990，34(2):183-188.

［8］ Latge JP.Aspergillus fumigatus，a saprotrophic pathogenic fungus［J］.Mycologist，2003，17(2):56-61.

［9］ 劉庭波，祝亮方，占榕，等.兩性霉素B治療49例血液惡性腫瘤患者深部真菌感染分析［J］.中國感染與化療雜志，2007，7(1):38-40.

［10］ 黃梅，周劍鋒，張義成，等.國產兩性霉素B治療侵襲性真菌感染［J］.中國血液流變學雜志，2006，16(3):370-372.

［11］ 馬小軍，李桂萍，周炯，等.兩性霉素B治療侵襲性真菌感染回顧性研究［J］.中華內科雜志，2007，46(9):718-720.

［12］ 佟紅艷，張鳳娟，肖峰，等.兩性霉素B治療血液病患者粒細胞缺乏合并真菌感染111例臨床分析［J］.中華血液學雜志，2008，29(7):472-475.