阿魏酸鈉對(duì)慢性腎功能不全患者造影劑腎臟損傷的預(yù)防作用及機(jī)制

孫廣萍，于銳，李德天

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 附屬盛京醫(yī)院腎內(nèi)科，沈陽 110004）

隨著造影技術(shù)應(yīng)用的日益廣泛，造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN） 發(fā)生率不斷增高，尤其在慢性腎功能不全這一高危人群中，其發(fā)生率高達(dá)50%。因此探討其發(fā)生機(jī)制，尋找有效的預(yù)防措施尤其重要。本研究旨在觀察慢性腎功能不全患者造影劑應(yīng)用前后在充分水化的基礎(chǔ)上應(yīng)用阿魏酸鈉（sodium ferulate，SF）有無進(jìn)一步預(yù)防造影劑腎損傷的作用。

1 材料與方法

1.1 病例選擇及分組

選擇2006-2008年于我院住院的需行增強(qiáng)CT檢查的慢性腎功能不全患者86例，血清肌酐（serum creatinine，Scr）范圍 132~358μmol/L。將其分為對(duì)照組（n=44）和阿魏酸鈉治療組（n=42），治療前兩組基線情況見表1。兩組間各指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有病例在觀察期間均停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑，未應(yīng)用其他腎毒藥物，并排除造影前后有明確感染及心功能不全。

表1 兩組造影前基線情況Tab.1 The basic characteristics of the two groups

1.2 CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］

造影后48~72 h Scr升高超過基線的25%或≥44.2μmol/L。

1.3 用藥方法

所有患者在造影前、后12 h內(nèi)均給予生理鹽水（1 ml·kg-1·h-1）靜脈滴注充分水化。治療組在造影前3 h及造影后3 d每天均給予生理鹽水100 ml+阿魏酸鈉0.3 g靜脈滴注，對(duì)照組則在相同時(shí)間給予生理鹽水100 ml靜脈滴注。應(yīng)用歐乃派克1.5 ml/kg進(jìn)行造影。阿魏酸鈉為成都第一制藥有限公司產(chǎn)品。

1.4 觀察指標(biāo)

分別在造影前日及造影后第3日晨起空腹抽取靜脈血5 ml，0.5%EDTA抗凝后4℃、3 000 r/min離心10 min，取上清置-70℃凍存，集中檢測(cè)脂質(zhì)過氧化物丙二醛（malonaldehyde，MDA）（硫代巴比妥酸鹽比色法），全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定Scr，造影前日及造影后第3日留取24 h尿液，混勻后取20 ml，經(jīng)離心后-70℃凍存，集中檢測(cè)一氧化氮（nitric oxide，NO）（采用NO試劑盒測(cè)定，試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)以x±s表示。兩組數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，造影前后比較采用q檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CIN發(fā)生率

造影后，對(duì)照組CIN的發(fā)生率為13.6%（6/44）；治療組CIN發(fā)生率為4.7%（2/42）。對(duì)照組CIN發(fā)生率明顯高于治療組（P<0.05）。兩組均無需行腎臟替代治療的患者。

2.2 造影前后Scr、尿NO及血漿MDA水平的變化（表2）

表2 兩組造影前后Scr、血漿MDA及尿NO變化（x±s，μmol/L）Tab.2 The changes of Scr，plasma MDA and urine NO before and after angiography（x ±s，μmol/L）

造影前兩組Scr、尿NO及血漿MDA水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。造影后3 d，與造影前相比，兩組Scr水平均有升高，對(duì)照組造影前后Scr水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而治療組則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療組造影后Scr水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。造影后兩組血漿MDA水平均較造影前有所增加，對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），治療組則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療組造影后MDA水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。造影后兩組尿NO排出量均減少（P<0.05），但治療組造影后尿NO排出量多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

目前，CIN已經(jīng)成為急性腎功能不全的第3大病因，臨床上12%的急性腎功能不全為CIN所致。既往的研究表明，造影劑引起的腎臟損傷除與直接的腎小管損傷有關(guān)外，還與造影劑誘導(dǎo)的腎髓質(zhì)缺血有關(guān)，通過在造影前后進(jìn)行水化治療改善腎缺血狀態(tài)能部分預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生［2］。本研究結(jié)果顯示，在充分水化治療后，慢性腎功能不全這一高危患者群CIN的發(fā)生率明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的未充分水化同一人群［3］，進(jìn)一步說明充分水化對(duì)于預(yù)防CIN的重要性。雖然本研究的病例選擇標(biāo)準(zhǔn)及應(yīng)用的造影劑都與Efrati等［4］的研究相同，但是對(duì)照組的CIN的發(fā)生率明顯增高，分析原因可能與本研究病例數(shù)偏少有關(guān)。

有研究表明，內(nèi)皮素作為最強(qiáng)烈的血管收縮劑以及重要的炎性介質(zhì)參與介導(dǎo)了造影劑腎臟損傷的發(fā)生發(fā)展，因此拮抗內(nèi)皮素受體能有效預(yù)防造影劑腎臟損傷［5］。阿魏酸鈉（SF）是一種廣泛存在于川芎、當(dāng)歸等中藥中的非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑。研究發(fā)現(xiàn)，SF不僅能通過拮抗內(nèi)皮素改善臟器血流，還可以通過增加內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生、分泌一氧化氮［6］，直接抑制花生四烯酸代謝途徑中的血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）合成酶，減少 TXA2 生成，并且直接對(duì)抗TXA2的活性［7］，抑制血小板聚集，防止微血栓形成，改善臟器微循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，在造影劑應(yīng)用后3 d，兩組患者Scr水平均較造影前升高（對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而治療組則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），阿魏酸鈉治療組的腎功能明顯好于對(duì)照組，同時(shí)尿NO排出量明顯多于對(duì)照組，說明阿魏酸鈉對(duì)造影劑腎損傷的保護(hù)作用可能是通過拮抗內(nèi)皮素作用，同時(shí)增加腎臟內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌NO，從而共同改善造影劑誘導(dǎo)的腎臟局部缺血而實(shí)現(xiàn)。

近年來，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都證明，氧化應(yīng)激亦參與了造影劑腎臟損傷的發(fā)生，清除氧自由基治療也取得了一定的療效［8］。本研究結(jié)果顯示，造影劑的應(yīng)用使Scr水平升高的同時(shí)，伴有血漿血小板脂質(zhì)氧化產(chǎn)物MDA水平明顯升高，而在造影前后應(yīng)用SF在明顯改善腎功能的同時(shí)，亦使血漿MDA水平下降，因此說明在造影劑腎損傷中，氧自由基損傷是重要的致病環(huán)節(jié)，SF通過減少M(fèi)DA的生成而對(duì)腎臟起到了保護(hù)作用。至于SF減少M(fèi)DA生成的機(jī)制可能與以下途徑有關(guān)：（1）提高超氧化物歧化酶的活性，從而抑制MDA生成；（2）抑制MDA和羥自由基誘發(fā)的過氧化氫和超氧陰離子自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，進(jìn)一步阻止MDA形成。未來的研究有待進(jìn)一步完善相關(guān)的體外研究及臨床指標(biāo)測(cè)定，闡明SF保護(hù)氧化應(yīng)激介導(dǎo)的造影劑腎損傷的具體機(jī)制。

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