健脾解毒方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌臨床研究

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是消化道腫瘤中發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，對(duì)于確診時(shí)已達(dá)晚期和術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，需要多學(xué)科參與的綜合治療，聯(lián)合化療是主要的姑息治療手段[1-4]。FOLFOX4方案為目前治療晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案，但由于耐藥及毒性反應(yīng)等原因限制了其療效。我們采用健脾解毒方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌，近期療效有所提高，且能改善患者生活質(zhì)量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2005年1月至2008年12月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科晚期結(jié)直腸癌病例42例住院患者，所有病例隨訪至2009年11月，組間基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

(1)有細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)的晚期結(jié)直腸癌患者；(2)至少有一處可測(cè)量病灶；(3)生活質(zhì)量Karnofsky(KPS)評(píng)分≥60分，生存期預(yù)計(jì)>3個(gè)月；(4)主要臟器功能正常；(5)依從性好，可隨訪。

1.3 治療方法

兩組均采用FOLFOX4方案: 奧沙利鉑注射液(Oxaliplatin, OXA) 85 mg/m2，第1天；亞葉酸鈣注射液(Calcium Folinate, CF)200mg/m2，第1、2天；氟尿嘧啶注射液(Fluorouracil, 5-FU) 400 mg/m2，第1、2天；5-FU 600mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22小時(shí)，第1、2天。2周為1個(gè)周期，至少完成2個(gè)周期治療的病例進(jìn)入統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。治療組于化療之日起同時(shí)給予健脾解毒方(由生黃芪、白術(shù)、八月札、石見穿、野葡萄藤等組成)，每天1劑，分2次服，連續(xù)服用30天以上。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)療效分為:完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)和進(jìn)展(progressive disease, PD)、總有效率(CR+PR)，疾病控制率(CR+PR+SD)。腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to progress, TTP)為自治療開始至腫瘤病灶出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間(overall survival，OS)為治療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分為0～I(xiàn)V度[5]。

1.5 生存質(zhì)量評(píng)估

參照臨床受益反應(yīng)(clinical benefit response，CBR)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，包括健康狀況(KPS評(píng)分法)，疼痛(劃線記錄法，visual analogue scale,VAS)和體重三個(gè)方面，其中鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%，疼痛強(qiáng)度減輕≥50%，體力狀況改善≥20%，以上一項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)、一項(xiàng)穩(wěn)定或兩項(xiàng)指標(biāo)都好轉(zhuǎn)為有反應(yīng)BR(持續(xù)4周以上)；兩項(xiàng)指標(biāo)都無(wú)變化為穩(wěn)定；任何一項(xiàng)指標(biāo)惡化為無(wú)反應(yīng)，好轉(zhuǎn)及穩(wěn)定均視為臨床有效。不良反應(yīng)的評(píng)定按照WHO化療藥物的急性和亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷和分級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。有效率及臨床受益率、毒副反應(yīng)發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)(根據(jù)實(shí)際數(shù)據(jù)采用Fisher確切概率法)，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

對(duì)照組有1例中途退出，最后納入統(tǒng)計(jì)的可評(píng)價(jià)病例數(shù)為41例(研究組21例，對(duì)照組20例)。研究組患者無(wú)CR，PR 10例(47.6%)，SD 8例(38.1%)；PD 3例(14.3%)，有效率(RR)為47.6%。對(duì)照組無(wú)CR，PR7病例(35%)，SD 7例(35%)，PD 6例(30%)，有效率(RR)為35.0%。兩組有效率、疾病控制率、中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者中位總生存時(shí)間及1年生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 臨床受益反應(yīng)

研究組3項(xiàng)指標(biāo)均改善7例(29．2%)，兩項(xiàng)指標(biāo)改善9例(37．5%)。研究組總的臨床受益率為85.7%。對(duì)照組臨床受益率為55.0%，χ2=4.67，P<0.05，兩組臨床受益率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 毒副反應(yīng)

兩組在血液毒性方面表現(xiàn)為骨髓的不同程度受抑，主要是白細(xì)胞下降，Ⅲ度以上白細(xì)胞減少在研究組為1例，而在對(duì)照組有3例，兩組血小板及血紅蛋白減少均不明顯；在非血液毒性方面，研究組外周神經(jīng)毒性、乏力等主要不良反應(yīng)均明顯低于對(duì)照組。嘔吐、肝毒性、脫發(fā)兩組基本相似,見表3、表4。

2.4 生存質(zhì)量評(píng)估

兩組直腸癌患者生存質(zhì)量改善情況見表5。

表1 兩組晚期結(jié)直腸癌患者療效對(duì)比

表2 兩組晚期結(jié)直腸癌患者臨床受益率的比較 [n(%)]

3 討論

我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年上升，上海結(jié)直腸癌的發(fā)病率已居惡性腫瘤發(fā)病率的第2位。結(jié)直腸癌的外科治療取得了較大進(jìn)展，但5年生存率仍徘徊在50%左右[6]，手術(shù)后仍有40%～50 %患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；化療是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或局部晚期大腸癌的主要治療手段之一，2009年NCCN指南仍然推薦FOLFOX4方案作為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道FOLFOX4方案在治療晚期大腸癌的近期有效率為34.4%～67.0%[7]。我們采用單純FOLFOX4方案化療的對(duì)照組近期有效率與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

近年來(lái)，中藥聯(lián)合姑息化療治療晚期結(jié)直腸癌的研究日漸增多[8-10]，且都提示中藥有增效解毒等作用。劉靜等[11]回顧分析11年中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療大腸癌的辨證和用藥情況，表明大腸癌患者與脾虛關(guān)系尤為密切，因此本研究采用健脾解毒中藥聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌，服用方便，容易被患者接受。健脾解毒方是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院范忠澤教授的經(jīng)驗(yàn)方，主要由生黃芪、生白術(shù)、木香、野葡萄藤、半枝蓮等藥物組成。方中生黃芪性溫味甘，功能補(bǔ)氣升陽(yáng)、健脾益氣而為君藥。生白術(shù)性溫味苦甘，功能燥濕健脾，增益黃芪益氣之功，兼除腸道邪毒之濕，而為臣藥。木香性溫味為辛苦，功能行氣止痛，而行腸中氣滯；半枝蓮性寒味苦、野葡萄藤性平味辛，而解腸中濕熱毒邪。諸藥合用，標(biāo)本兩治，虛實(shí)兼顧，共湊健脾解毒之功效。

表3 兩組晚期結(jié)直腸癌患者血液學(xué)毒性比較 [n(%)]

表4 兩組晚期結(jié)直腸癌患者非血液學(xué)毒性比較 [n(%)]

表5 兩組晚期結(jié)直腸癌患者生存質(zhì)量改善情況對(duì)比 [n(%)]

本研究結(jié)果顯示，研究組近期有效率、疾病控制率及中位TTP均有所提高，但與對(duì)照組相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與入組病例不足有關(guān)；但健脾解毒方對(duì)化療取得部分緩解的患者有延長(zhǎng)中位生存期的作用，研究組的中位生存期為13.6個(gè)月，而對(duì)照組為10.2個(gè)月(P<0.05)；研究組的1年生存率也優(yōu)于對(duì)照組，分別為80.9%和50.0%(P<0.05)。從臨床受益率來(lái)看，研究組對(duì)改善食欲及體力、增加體重方面均優(yōu)于對(duì)照組，這可能與大多數(shù)的腸癌患者與脾虛密切相關(guān)，給予健脾解毒中藥能明顯改善脾虛證候。研究組的毒副反應(yīng)明顯少于對(duì)照組，特別在減少白細(xì)胞下降、減輕外周神經(jīng)毒性和乏力等方面更具優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，健脾解毒方聯(lián)合FOLFOX4方案能有效改善晚期結(jié)直腸癌化療患者的生活質(zhì)量，降低化療相關(guān)毒副作用發(fā)生率，臨床療效也有提高的趨勢(shì)，尤其在延長(zhǎng)生存期方面有一定優(yōu)勢(shì)。有必要增加足夠的病例數(shù)，繼續(xù)加強(qiáng)這方面的臨床研究，并尋找最佳的聯(lián)合方案，進(jìn)一步提高療效；同時(shí)也應(yīng)進(jìn)行相關(guān)增效機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究，指導(dǎo)臨床用藥。

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