經(jīng)顱磁刺激技術(shù)在大腦語言優(yōu)勢半球定側(cè)中的價(jià)值

孫 紅,付 偉,王玉平

癲癇外科手術(shù)要求在徹底切除致癇灶的同時(shí),最大限度地保留患者的語言功能區(qū)等大腦重要功能區(qū)。目前,國際上多數(shù)癲癇中心已不再應(yīng)用 Wada試驗(yàn),而傾向于用無創(chuàng)或微創(chuàng)手段進(jìn)行語言功能區(qū)的術(shù)前定位評(píng)估[1]。我院利用高頻、閾上強(qiáng)度的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 (rTMS)對(duì) 7例難治性癲癇患者進(jìn)行術(shù)前評(píng)估,初步探討 rTMS對(duì)大腦語言優(yōu)勢半球定側(cè)的可靠程度,預(yù)測術(shù)后發(fā)生語言功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2006年 10月—2009年 2月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)科病房接受術(shù)前評(píng)估的 6例擬行左側(cè)大腦半球切除術(shù)和 1例右側(cè)腦動(dòng)靜脈畸形 (AVM)致癇灶切除術(shù)的難治性癲癇患者為研究對(duì)象。7例患者術(shù)前均無失語和構(gòu)音障礙,且智能良好,均能配合檢查。本研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施方案已申請(qǐng)并獲醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有患者及其家屬對(duì)術(shù)前臨床檢查評(píng)估的必要性和可能的風(fēng)險(xiǎn)性理解并簽署了知情同意書。7例患者的臨床資料見表 1。

表 1 7例難治性癲癇患者的臨床資料Tab le 1 The clinicaldata of 7 patients with refractory epilepsy

1.2 方法

1.2.1 rTMS方法 應(yīng)用 Magstim Super Rapid stimulator磁刺激器 (Magstim Co.,Dyfed,UK)進(jìn)行測定,該磁刺激器配有“8”字形風(fēng)冷線圈,外徑為 87 mm,最大輸出強(qiáng)度為 2.0 Tesla。刺激頻率為 20Hz。刺激強(qiáng)度:以每位患者各自的靜息運(yùn)動(dòng)閾值 (resting motor threshold,RMT)作為基線開始,每次增加的幅度為各自 RMT的 20%,連續(xù)增加 3次至4個(gè)脈沖串,最高刺激強(qiáng)度不超過磁刺激器最大輸出強(qiáng)度的 85%。個(gè)別患者若刺激后有明顯不適感或近期發(fā)作非常頻繁,應(yīng)適當(dāng)降低最高刺激強(qiáng)度至最大輸出強(qiáng)度的 80%,以降低癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。刺激時(shí)間:每個(gè)脈沖串的時(shí)限為 2 s;每個(gè)刺激序列中刺激串的間隔時(shí)間為 15 s。刺激靶點(diǎn):按國際腦電 10/20電極安裝系統(tǒng),確定每側(cè)大腦半球的刺激范圍為 F3(F4)、C3(C4)、P3(P4)、T5(T6)、T3(T4)、F7(F8)連線之間包含的范圍,刺激位點(diǎn)的間距為 1 cm。檢查室里常規(guī)備有負(fù)壓吸引、吸氧管道、地西泮、魯米那及心肺復(fù)蘇藥物等,以處理可能發(fā)生的癲癇發(fā)作及其他意外情況。

具體步驟:(1)測量 RMT:以磁刺激線圈單脈沖刺激健側(cè)相應(yīng)皮質(zhì)的運(yùn)動(dòng)代表區(qū) (Cz前 2 cm向健側(cè)旁開約 3 cm處),在對(duì)側(cè)上肢的第一骨間背側(cè)肌記錄表面肌電圖,10次刺激中至少出現(xiàn) 5次 ＞50μV的復(fù)合肌肉動(dòng)作電位時(shí)所用的最小刺激強(qiáng)度,即此時(shí)刺激器顯示的輸出百分比,測得該患者的RMT。(2)確定刺激靶點(diǎn):常規(guī)頭部備皮,在雙側(cè)半球的頭皮上分別用紅色麥克筆在刺激范圍內(nèi)按照國際腦電圖 10/20系統(tǒng)確定的位點(diǎn) F3(4)-C3(4)-P3(4)-T5(6)-T3(4)-F7(8)做標(biāo)記,在此范圍內(nèi),每間隔 1 cm標(biāo)記一個(gè)刺激點(diǎn)。 (3)設(shè)定刺激強(qiáng)度:從 RMT開始,每次增加 RMT的 20%刺激強(qiáng)度,在刺激器內(nèi)預(yù)設(shè)置一個(gè)含 4個(gè)脈沖串的刺激序列;脈沖串間的刺激時(shí)間間隔和刺激頻率不變,只增加刺激強(qiáng)度。(4)實(shí)施刺激程序:將刺激線圈平面切線位放置于頭皮上相應(yīng)的刺激靶點(diǎn),線圈手柄朝向枕側(cè),在開始每一個(gè)刺激序列的前 5 s,讓患者從 “1”開始數(shù)數(shù)字,刺激停止 5 s后終止數(shù)數(shù)字,每個(gè)刺激脈沖串間隔 15 s。(5)記錄 rTMS對(duì)言語輸出的影響:rTMS對(duì)言語輸出的影響分為 3級(jí),即無影響、言語含糊不清、完全停頓。重點(diǎn)記錄刺激后出現(xiàn)言語含糊不清和言語停頓的情況。一旦出現(xiàn)言語障礙,立即標(biāo)記刺激位點(diǎn)和所用刺激強(qiáng)度,并在相應(yīng)位點(diǎn)再重復(fù)至少 2次,以確認(rèn)其較好的重復(fù)性。

1.2.2 手術(shù)方法 在 6例大腦半球萎縮的患者中,有 4例在全麻下接受改良的大腦半球切除術(shù),均行左額顳頂開顱,術(shù)中行皮質(zhì)腦電圖 (ECoG)監(jiān)測。切除范圍及方法:切開胼胝體,保留基底核,沿側(cè)腦室邊界將半球切除,補(bǔ)切海馬、杏仁核、海馬旁回等結(jié)構(gòu)。另 1例右顳 AVM患者在全麻下接受右額顳開顱,右前顳葉切除術(shù)加顱骨修補(bǔ)術(shù)。

2 結(jié)果

2.1 rTMS對(duì)言語輸出的影響 7例患者均能被 rTMS誘導(dǎo)出言語停頓,其中有 5例接受手術(shù)治療;1例患者 (患者 3)rTMS評(píng)估顯示,在患者數(shù)數(shù)字時(shí)磁刺激左半球的相應(yīng)區(qū)域時(shí)出現(xiàn)言語不清直至言語中斷,提示其語言功能區(qū)位于患側(cè)(左),即擬切除側(cè),故放棄手術(shù);1例患者 (患者 4)rTMS評(píng)估結(jié)果顯示,刺激雙側(cè)半球相應(yīng)區(qū)域均有言語中斷,但以刺激右側(cè)為著,提示雙側(cè)半球可能均執(zhí)行其語言功能,且主要位于萎縮半球的對(duì)側(cè) (右側(cè)),但是由于運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的評(píng)估結(jié)果顯示肢體運(yùn)動(dòng)功能分別由雙側(cè)大腦半球交叉支配,提示半球切除術(shù)后出現(xiàn)明顯運(yùn)動(dòng)功能障礙的可能性較大,故對(duì)此例患者亦放棄手術(shù)。每例患者的具體評(píng)估結(jié)果見圖 1～7,淺黑點(diǎn)表示刺激該位點(diǎn)可出現(xiàn)瞬間的言語含糊不清;黑點(diǎn)表示刺激該位點(diǎn)時(shí)可誘導(dǎo)出言語完全中斷。

2.2 手術(shù)效果

2.2.1 患者 1在刺激其右側(cè)半球 T4和 F8之間的上方區(qū)域(見圖1)時(shí),出現(xiàn)數(shù)數(shù)字中斷,持續(xù) 2～3 s后恢復(fù)正常;刺激其左側(cè)半球相應(yīng)區(qū)域未見自發(fā)言語中斷或言語不流利。評(píng)估后患者接受左側(cè)大腦半球切除術(shù),術(shù)后隨訪 8個(gè)月,語言功能同術(shù)前。

2.2.2 患者 2在刺激其右側(cè)半球 T4和 F8之間的區(qū)域及近 T4后上方的區(qū)域 (見圖2)時(shí),出現(xiàn)言語中斷;刺激其左側(cè)半球相應(yīng)區(qū)域時(shí)言語不受干擾。評(píng)估后接受左側(cè)大腦半球切除術(shù),術(shù)后隨訪 7個(gè)月,語言功能同術(shù)前。

2.2.3 患者 3在刺激其左側(cè)半球 T3和 F7之間近 T3的上方區(qū)域 (見圖 3)時(shí),誘導(dǎo)出言語中斷;刺激其右側(cè)半球相應(yīng)區(qū)域時(shí)言語不受干擾。未行左側(cè)半球切除術(shù)。

2.2.4 患者 4在刺激其左側(cè)半球 T3和 F7之間近 T3的上方區(qū)域 (見圖 4a)時(shí),出現(xiàn)言語中斷,但該患者自述 “感左顳部肌肉收縮明顯,影響到發(fā)聲”;在刺激其右側(cè)半球 T4兩側(cè)的區(qū)域 (見圖 4b)時(shí),亦誘導(dǎo)出言語中斷,強(qiáng)度增至 77%～85%時(shí),患者自述 “欲說不能”的感覺明顯;刺激雙側(cè)半球相應(yīng)區(qū)域,均可見言語輸出受到干擾,但以右側(cè)半球明顯。未行左側(cè)半球切除術(shù)。

2.2.5 患者 5在刺激其左側(cè)半球 T3和 F7之間的中間區(qū)域(見圖5)時(shí),出現(xiàn)言語中斷。刺激右側(cè)半球相應(yīng)區(qū)域時(shí)言語不受干擾。患者接受右顳前腦 AVM致癇灶切除術(shù),術(shù)后隨訪6個(gè)月,語言功能同術(shù)前。

2.2.6 患者 6在刺激其左側(cè)半球T3和 F7之間近 F7的中間區(qū)域 (見圖 6a)時(shí),出現(xiàn)言語中斷,患者自述 “左側(cè)太陽穴部位肌肉收縮明顯,伴不適感”;刺激右側(cè)半球 T4后上方附近以及 T4和 F8之間的區(qū)域 (見圖 6b)時(shí),亦出現(xiàn)言語中斷,即刺激雙側(cè)半球均可見言語輸出受到干擾,但以刺激右側(cè)半球時(shí)為著。評(píng)估后接受左側(cè)大腦半球切除術(shù),術(shù)后隨訪 6個(gè)月余,患者家屬訴 “患者術(shù)后癲癇發(fā)作終止,談話內(nèi)容的邏輯性較術(shù)前改善,語量也有所增加”。

2.2.7 患者 7在刺激其右側(cè)半球 T4和 F8之間的上方及 T4和C4中間的后方區(qū)域 (見圖 7)時(shí),出現(xiàn)言語中斷;刺激左側(cè)半球時(shí)語言功能不受干擾。接受左側(cè)大腦半球切除術(shù),術(shù)后隨訪 4個(gè)月,語言功能同術(shù)前。

2.3 安全性 所有患者在接受磁刺激的過程中和刺激后 2 h內(nèi),未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。輕微不良反應(yīng):(1)有3例患者 (患者4、6、7)刺激側(cè)頭面部肌肉有不適感;(2)患者 4磁刺激部位的對(duì)側(cè)肢體有瞬時(shí)的手臂輕微抖動(dòng)。

圖 1 患者 1的 rTMS評(píng)估結(jié)果Figure 1 The evaluation resultsof rTMS from No.1 patient

圖 2 患者 2的 rTMS評(píng)估結(jié)果Figure 2 The evaluation resultsof rTMS from No.2 patient

圖 3 患者 3的 rTMS評(píng)估結(jié)果Figure 3 The evaluation resultsof rTMS from No.3 patient

圖 5 患者 5的 rTMS評(píng)估結(jié)果Figure 5 The evaluation resultsof rTMS from No.5 patient

圖 4 患者 4的 rTMS評(píng)估結(jié)果Figure 4 The evaluation resultsof rTMS from No.4 patient

圖 6 患者 6的 rTMS評(píng)估結(jié)果Figure 6 The evaluation resultsof rTMS from No.6 patient

圖 7 患者 7的 rTMS評(píng)估結(jié)果Figure 7 The evaluation resultsof rTMS from No.7 patient

3 討論

1949年 Juhn Wada最初報(bào)道經(jīng)頸動(dòng)脈注射阿米妥鈉試驗(yàn)(intracarotid amobarbital test,IAT)用于癲癇外科的術(shù)前語言優(yōu)勢半球定側(cè),以預(yù)測術(shù)后出現(xiàn)語言功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。隨后,在術(shù)中或術(shù)前埋置硬膜下電極,施行直接皮質(zhì)電刺激以確認(rèn)語言功能區(qū),但均為有創(chuàng)性操作,重復(fù)操作時(shí)患者易出現(xiàn)明顯不適感甚至嚴(yán)重并發(fā)癥[2];而且 IAT評(píng)估結(jié)果與手術(shù)結(jié)局不盡一致[3]。近年,正電子發(fā)射掃描 (PET)、功能性磁共振成像(fMRI)、腦磁圖、功能性經(jīng)顱多普勒超聲 (fTCD)和近紅外線光譜技術(shù) (near infrared spectroscopy,NIRS)等無創(chuàng)性或微侵襲技術(shù)開始用于語言功能區(qū)的定位[4-5],但其定位的可靠性尚有待探索[6-8]。

rTMS是一項(xiàng)新型、無創(chuàng)地對(duì)大腦進(jìn)行磁脈沖刺激的技術(shù),刺激皮質(zhì)神經(jīng)元時(shí)可在相應(yīng)區(qū)域產(chǎn)生一定強(qiáng)度的局灶性感應(yīng)電流。鑒于埋置顱內(nèi)電極后進(jìn)行皮質(zhì)電刺激可對(duì)語言功能區(qū)精確定位[9],故推測應(yīng)用與電刺激頻率一致的 rTMS可能會(huì)干擾言語輸出,直至言語中斷。有研究表明,使用不同頻率和不同強(qiáng)度的 rTMS刺激額下區(qū)附近可以成功地對(duì)言語輸出進(jìn)行干擾[10],但其敏感度不盡一致 (50%～100%),與 IAT的結(jié)果亦有差別[11-12]。

本研究應(yīng)用高頻 (20 Hz)、閾上強(qiáng)度的 rTMS對(duì) 7例患者進(jìn)行語言功能區(qū)的術(shù)前定位評(píng)估,結(jié)果顯示,在 RMT以上的相對(duì)較低刺激強(qiáng)度時(shí)均誘導(dǎo)出言語含糊不清,當(dāng)提高刺激強(qiáng)度至一定程度時(shí) (最高至 RMT的 160%)均可誘導(dǎo)出言語中斷。刺激靶點(diǎn)在 F8(F7)/T4(T3)之間的顳前區(qū),大致位于Broca區(qū)附近,與以往的研究結(jié)論基本一致[13]。但在本組中有5例患者刺激 T4(T3)的后上方時(shí)言語輸出亦受到干擾,這是由于患者左側(cè)大腦半球嚴(yán)重萎縮,且起病年齡較小,語言功能區(qū)在形成和轉(zhuǎn)移至對(duì)側(cè)半球的過程中發(fā)生了可塑性變化,還是在正常個(gè)體中存在影響言語輸出的廣泛神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),尚需進(jìn)一步的研究澄清。

需要指出的是,盡管本研究采用的磁刺激線圈為外徑為87 mm的聚焦性較好的 “8”字形線圈,但由于是在顱外刺激,仍不能獲取精確的語言功能區(qū)的解剖定位,只能獲取優(yōu)勢語言功能區(qū)的定側(cè)信息。

本組患者中,致癇灶切除的手術(shù)前后語言功能變化的隨訪結(jié)果與術(shù)前 rTMS評(píng)估的預(yù)測結(jié)果具有較高的一致性。在 5例接受手術(shù)治療的患者中,有 3例 (患者 1、2、7)完全吻合,術(shù)前 rTMS評(píng)估提示右側(cè)半球執(zhí)行語言功能,切除左側(cè)半球后語言表達(dá)未受影響;患者5為左利手,術(shù)前 rTMS評(píng)估結(jié)果為左側(cè)語言優(yōu)勢半球,手術(shù)切除右側(cè)顳前 AVM致癇灶,術(shù)后語言功能無變化,從而降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn);患者 6 rTMS評(píng)估為雙側(cè)語言功能區(qū),但以右側(cè)為主,術(shù)后語言功能無惡化,且因術(shù)后癲癇發(fā)作停止,認(rèn)知功能改善,而表現(xiàn)為語言邏輯能力更強(qiáng)。本研究結(jié)果支持以往研究的觀點(diǎn):rTMS能干擾語言的加工過程[10],可以為大腦語言優(yōu)勢半球提供較為可靠的定側(cè)信息[11]。本研究中有2例患者 (患者 4、6)rTMS后表現(xiàn)出雙側(cè)語言功能代表區(qū),而且均以右側(cè)半球占優(yōu)勢。以往的 rTMS和Wada試驗(yàn)研究表明,在某些受試者中語言功能區(qū)可能位于雙側(cè)大腦半球[14-15],尤其在語言優(yōu)勢半球位于右側(cè)的患者中更為常見。本研究中 1例患者 (患者 6)接受了左側(cè)半球切除術(shù),術(shù)后語言功能未受影響,似支持雙側(cè)語言功能代表區(qū)的可能性;另 1例患者 (患者 4)無手術(shù)結(jié)果及其他手段證實(shí)。故仍需大樣本的對(duì)比研究來證實(shí)。

至于 rTMS后表現(xiàn)出雙側(cè)語言功能代表區(qū)的結(jié)果的干擾因素,以往研究表明有兩種可能性:(1)rTMS刺激同側(cè)頭面部肌肉運(yùn)動(dòng)代表區(qū)時(shí)可引起對(duì)側(cè)面部和咽喉部肌肉攣痙,從而引起構(gòu)音障礙,而非真正的中樞性失語;(2)在刺激一側(cè)面神經(jīng)時(shí),出現(xiàn)同側(cè)的頜面部肌肉痙攣收縮,干擾了發(fā)音肌的協(xié)調(diào)活動(dòng),導(dǎo)致言語停頓。這種方法學(xué)上的干擾因素可能會(huì)導(dǎo)致應(yīng)用 rTMS評(píng)估時(shí)出現(xiàn)過多的雙側(cè)半球語言代表區(qū)的結(jié)果[11]。本研究中 rTMS后表現(xiàn)出雙側(cè)語言功能代表區(qū)的患者,均為左側(cè)半球嚴(yán)重萎縮,而且刺激位于近 F7的區(qū)域時(shí)出現(xiàn)言語干擾,患者出現(xiàn)瞬時(shí)明顯的頜面肌痙攣,所以上述解釋以后者的可能性更大,而刺激頭面肌肉的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)所致干擾的可能性較小。

關(guān)于 rTMS的安全性,盡管既往研究提示,rTMS有誘發(fā)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[16]。但以往報(bào)道的癲癇發(fā)作是由 rTMS誘發(fā),還是頻繁發(fā)作的患者恰巧磁刺激時(shí)出現(xiàn)發(fā)作,還不明確[11]。為避免癲癇發(fā)作,本研究采用短時(shí)限 (2 s)的脈沖串和較長的脈沖串間的間隔時(shí)間 (15s),盡管實(shí)施了高頻 (20 Hz)、閾上強(qiáng)度刺激 (最高強(qiáng)度達(dá) 160%RMT),但在磁刺激過程中和刺激結(jié)束后 2 h內(nèi)均未出現(xiàn)癲癇發(fā)作,提示在本實(shí)驗(yàn)參數(shù)的條件下,施行 rTMS評(píng)估大腦語言優(yōu)勢半球是較為安全的。

總之,本研究提示 rTMS對(duì)語言優(yōu)勢半球的定側(cè)是較為安全、可靠的,有望取代 Wada試驗(yàn)用于致癇灶切除術(shù)前語言功能區(qū)的定側(cè),結(jié)合磁刺激運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的術(shù)前定位評(píng)估結(jié)果,可以預(yù)測手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),但尚需大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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