舒通膠囊對(duì)大鼠的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)

趙果毅，曾 群，宋 玲

（1.山西中醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030024； 2.山西省中醫(yī)藥研究院，山西 太原 030012）

舒通膠囊處方主要由大黃、桃仁、木香、紅花等6味中藥組成，具有活血行氣導(dǎo)滯、清熱潤(rùn)腸通便的功效，臨床應(yīng)用多年，發(fā)揮了良好的療效，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)觀察舒通膠囊對(duì)大鼠長(zhǎng)期灌胃給藥的毒性反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)其安全性。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 Wistar大鼠80只，體重（104.9±8.7）g，雌雄各半。購(gòu)于山西省中醫(yī)藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室，合格證書(shū)：晉（動(dòng)）字A00-002號(hào)。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)藥物 舒通膠囊，由山西貴輝制藥有限公司提供，批號(hào)020125。實(shí)驗(yàn)前取膠囊內(nèi)容物混勻，稱取適量，分別加水制成所需濃度的混懸液。

1.1.3 實(shí)驗(yàn)儀器 自動(dòng)脫水機(jī)、切片機(jī)、光學(xué)顯微鏡（日本Olympus）、BH-2自動(dòng)照相生物顯微鏡 （日本Olympus）、全自動(dòng)血球計(jì)數(shù)儀（法國(guó) ABX 80）、全自動(dòng)生化分析儀（日本 AU400）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

因本品未檢出LD50，按照中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求［1］，故將大鼠隨機(jī)分為高、中、低劑量組及對(duì)照組，每組20只，分籠飼養(yǎng)。在實(shí)驗(yàn)室飼育1 w，觀察各組動(dòng)物的活動(dòng)、進(jìn)食、糞便等一般情況均無(wú)異常后，各劑量組按等容積不同濃度 （即34%6.75 g/kg、22.5%4.5 g/kg、15%3 g/kg的藥液和水）灌胃給藥，對(duì)照組給予蒸餾水，以2 mL/100 g的體積灌胃，連續(xù)8 w。每周稱體重1次，根據(jù)體重變化，調(diào)整灌胃體積。 動(dòng)物室溫度（22±2）℃，濕度 40%～60%。

實(shí)驗(yàn)期間觀察動(dòng)物的行為活動(dòng)、外觀體征、體重、皮毛、進(jìn)食量及糞便等情況。在給藥8 w時(shí)，每組取10只大鼠，雌雄各半，禁食不禁水16 h，腹腔主動(dòng)脈采血檢查血常規(guī)和血液生化學(xué)指標(biāo)。血常規(guī)項(xiàng)目包括血紅蛋白含量（Hb）、紅細(xì)胞數(shù)（RBC）、血小板數(shù)（PLT）、白細(xì)胞數(shù)（WBC）和白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)（WDC）。肝臟功能檢查的項(xiàng)目有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶 （AST）、血清總蛋白含量（TP）、血清白蛋白含量（ALB）。腎臟功能檢查有血尿素氮（BUN）和血肌酐（Cr）。

對(duì)臟器進(jìn)行全面肉眼尸檢，解剖稱定其心、肝、脾、肺、腎、甲狀腺、腎上腺、腦、睪丸、子宮、卵巢濕重，求出各臟器的臟器系數(shù)，而后將上述臟器和胃、胸腺、附睪、十二指腸、回腸、結(jié)腸用10%甲醛溶液固定，常規(guī)病理切片進(jìn)行組織學(xué)檢查。余下的動(dòng)物停止給藥，繼續(xù)觀察2 w，進(jìn)行尸檢，檢測(cè)上述項(xiàng)目。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般狀況

實(shí)驗(yàn)期間，動(dòng)物活潑健康，皮毛光亮、外觀體征、行為活動(dòng)與糞便性狀等均未見(jiàn)異常，各組大鼠體重均呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，體重、進(jìn)食量與對(duì)照組比較未見(jiàn)明顯差異。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 血常規(guī)及血液生化學(xué)檢查

實(shí)驗(yàn)表明，舒通膠囊給藥8 w及停藥2 w后，高、 中、 低劑量組大鼠的 Hb、RBC、PLT、WBC 及WDC測(cè)定結(jié)果均在正常值范圍內(nèi)，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見(jiàn)表2。血液生化指標(biāo)檢查表明，舒通膠囊給藥8 w及停藥2 w后，高、中、低劑量組大鼠的 ALT、ALB、TP 和 BUN，Cr等各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值分別與空白對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表1 各組大鼠體重的經(jīng)時(shí)變化 （g，±s）

表1 各組大鼠體重的經(jīng)時(shí)變化 （g，±s）

時(shí)間（w）1 2 3 4 5 6 7 8 9 10對(duì)照組 - 20 103.3±9.7120.1±10.0137.2±10.5 160.3±13.0181.3±16.8201.9±21.9 227.9±33.6240.2±37.6249.7±38.3259.0±40.2269.9±42.3高劑量組 6.75 20 107.1±7.4123.9±6.5 141.2±7.6 162.3±10.0182.2±15.5200.0±19.7216.6±26.2225.9±28.6236.1±31.6243.8±37.8255.4±35.0中劑量組 4.5 20 105.6±8.3122.5±9.1 138.7±9.7 160.7±11.4180.8±14.9199.4±19.7216.7±25.3226.6±28.1238.7±32.3247.5±33.5257.4±35.0低劑量組 3.0 20 103.6±9.4120.8±9.7 137.3±10.3 159.9±13.0181.6±17.5200.7±21.7218.9±27.9229.1±30.7240.4±32.5249.7±33.9260.3±35.2組別 劑量（g/kg） n 初始體重

表2 各組大鼠給藥8 w及停藥2 w后血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果比較 （±s）

表2 各組大鼠給藥8 w及停藥2 w后血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果比較 （±s）

組別 n H b（g/L） R B C（×10 9/L） W D C（×10 9/L） P L T（×10 9/L） 中性粒細(xì)胞 淋巴細(xì)胞8 w 2 w 8 w 2 w 8 w 2 w 8 w 2 w 8 w 2 w 8 w 2 w對(duì)照組 10 152±1115 5±16 7.9±1.9 8.53±0.5 9.60±2.37.99±1.1300.3±35.4288.9±50.4 25.4±5.1 22.2±3.374.6±5.177.8±3.3高劑量組 10 157±2515 6±13 8.2±1.9 7.35±1.4 9.51±2.69.84±1.3292.2±45.3299.3±41.6 24.9±4.0 22.1±3.975.1±5.477.6±3.9中劑量組 10 161±2214 4±11 7.7±1.4 8.49±0.8 8.87±2.78.93±1.9274.6±41.7250.4±288.8 25.9±4.0 22.2±2.874.1±4.077.8±2.8低劑量組 10 156±1414 9±16 8.3±1.9 9.22±1.6 8.62±1.79.76±2.9277.2±37.8269.9±34.5 25.6±6.3 22.1±2.974.4±6.377.9±2.9

2.3 臟器檢查

尸檢大鼠各臟器肉眼觀察均未見(jiàn)異常，色澤正常，質(zhì)地彈性好，無(wú)出血現(xiàn)象，稱取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、甲狀腺、前列腺、腦、睪丸、子宮、卵巢濕重，計(jì)算臟器系數(shù)，未發(fā)現(xiàn)明顯毒性作用。

2.4 病理學(xué)組織檢查

病理切片觀察心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、甲狀腺、前列腺、腦、睪丸、附睪、子宮、卵巢、胃、十二指腸、回腸、結(jié)腸均未見(jiàn)病理組織學(xué)改變。提示舒通膠囊對(duì)上述器官無(wú)病理性損害。

3 討 論

因本品未檢出LD50，按照中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求，觀察連續(xù)重復(fù)給予舒通膠囊對(duì)大鼠產(chǎn)生的毒性反應(yīng)出現(xiàn)的癥狀和嚴(yán)重程度，毒性反應(yīng)的靶器官及恢復(fù)和發(fā)展情況。 舒通膠囊臨床成人口服劑量為4.05 g/d，本實(shí)驗(yàn)以每日6.75 g/kg、4.5 g/kg、3 g/kg灌胃給藥，分別相當(dāng)于成人臨床用量的100倍、67倍、44倍，連續(xù)給藥8 w，結(jié)果各項(xiàng)觀察指標(biāo)與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明本藥對(duì)大鼠行為活動(dòng)、外觀體征和體重等一般狀況、血液學(xué)、血液生化學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)以及主要器官無(wú)不良影響，停藥2 w后再次檢查，也無(wú)毒性反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)，舒通膠囊在6.75 g/（kg·d）的劑量范圍內(nèi)對(duì)大鼠通過(guò)灌胃給藥是安全的。

［1］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政管理局.中藥新藥研究指南［S］.1995：205，206，207.