蠶絲蛋白生物醫(yī)學(xué)材料的研究現(xiàn)狀

侯春春，張胡靜，李圣春，成國濤，徐 水(西南大學(xué) 生物技術(shù)學(xué)院，重慶 400715)

蠶絲蛋白生物醫(yī)學(xué)材料的研究現(xiàn)狀

侯春春，張胡靜，李圣春，成國濤，徐 水
(西南大學(xué) 生物技術(shù)學(xué)院，重慶 400715)

針對蠶絲蛋白的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)，綜述了蠶絲蛋白作為人工神經(jīng)、皮膚、骨骼、血管、肌腱、韌帶和角膜等生物醫(yī)學(xué)材料的功能開發(fā)和研究現(xiàn)狀。

蠶絲蛋白；生物相容性；生物降解性；生物醫(yī)學(xué)材料

蠶絲是一種天然纖維，是人類最早利用的動(dòng)物纖維之一，享有“纖維皇后”的美譽(yù)。傳統(tǒng)意義上，蠶絲是優(yōu)質(zhì)的服飾原料。隨著對蠶絲顯微結(jié)構(gòu)的深入研究發(fā)現(xiàn)，蠶絲的非服飾用途也非常廣泛，如在食品、化妝品、保健品以及醫(yī)學(xué)等方面的應(yīng)用。特別是隨著現(xiàn)代組織醫(yī)學(xué)的發(fā)展，絲素蛋白以其良好的生物相容性和生物降解性成為人工組織材料中的重要天然材料。

人體組織損傷的修復(fù)多采用自體移植，其優(yōu)勢在于供體與受體間的排異反應(yīng)弱，生物相容性好，受損區(qū)域能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較好修復(fù)效果，缺陷是供體有限。后期的研究中嘗試采用異體移植，臨床中雖不乏成功案例，但其缺陷也尤為明顯，潛藏人畜共患病傳播的危險(xiǎn)，以及受體表現(xiàn)出嚴(yán)重的排異現(xiàn)象。隨著組織醫(yī)學(xué)材料研究的興起，新材料的開發(fā)逐漸替代了傳統(tǒng)的治療方法，已取得大量突破性進(jìn)展。如利用金屬、陶瓷分別修復(fù)人體骨骼缺損和作為牙齒的替代品，人工多聚物合成人工晶體用作眼疾的治療，或是利用硅膠作為人體脂肪的替代品。大量的臨床案例已證明以上材料的適用性。但隨著植入時(shí)間的增加，金屬以及人工多聚物在體內(nèi)血液和體液的作用下逐漸降解成小分子或溶出金屬離子，引起受體局部炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者造成組織壞死。近年來，天然材料的應(yīng)用逐漸引起人們的關(guān)注，如膠原、蠶絲、纖維蛋白、幾丁質(zhì)、珊瑚、殼聚糖等。

1 蠶絲蛋白在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面的優(yōu)勢

1.1 生物相容性

作為組織的替代品，人工材料首先應(yīng)具有較好的生物相容性，并適宜細(xì)胞的附著、延伸和繁殖。生物相容性是由材料本身和結(jié)構(gòu)決定的，一般分為材料表面的生物相容性和結(jié)構(gòu)相容性兩方面，表面相容性由材料表面的化學(xué)性質(zhì)控制，影響細(xì)胞的貼附和延伸；結(jié)構(gòu)上的生物相容性是指材料在空間結(jié)構(gòu)上影響細(xì)胞的生長和繁殖[1]。Bruce Panilaitis等[2]通過比較在不同蠶絲纖維表面培養(yǎng)小鼠的巨噬細(xì)胞1～7 d，證實(shí)了單純的絲素蛋白不會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。Gregory H Altman等[3]嘗試在絲素做成的載體上培養(yǎng)成人的骨髓基質(zhì)細(xì)胞，通過掃描電鏡觀察、DNA量化分析，以及膠原蛋白的測定，發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞能在絲素載體上正常生長。Ronald E Unger等[4]在純絲素膜上培養(yǎng)來源于人體不同組織的不同細(xì)胞，如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角化細(xì)胞等，掃描電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，所有的細(xì)胞都能在絲素膜表面貼附、延伸，細(xì)胞之間聯(lián)系緊密。其中絕大多數(shù)細(xì)胞能在絲素膜表面存活，并覆蓋于整個(gè)膜表面和材料表面的凹陷，細(xì)胞的生長對材料的結(jié)構(gòu)并無改變。M Fini等[5]采用絲素凝膠修復(fù)兔大腿骨損傷并對比常用的乳酸乙交酯，以梁小骨的數(shù)量、厚度、間隙作為依據(jù)，證實(shí)絲素凝膠更有利于缺陷的恢復(fù)，相對于乳酸乙交酯材料更接近人骨的再生。

1.2 生物降解性

材料的降解性也是衡量其能否作為組織替代品的標(biāo)準(zhǔn)之一。理想的人工組織材料應(yīng)具有與修復(fù)區(qū)組織細(xì)胞生長一致的降解速率。同時(shí)，不能降低相關(guān)的力學(xué)性能，這樣才能為新生組織提供相應(yīng)的力學(xué)支撐。降解后的單體不造成組織免疫反應(yīng)。研究表明：植入活體的絲素纖維，2個(gè)月內(nèi)，其力學(xué)強(qiáng)度仍高于植入前力學(xué)強(qiáng)度的50 %[6]。植入體內(nèi)的蠶絲在一年里仍保持一定張力，而完全分解大約需要2年[7]。所以，蠶絲作為一種蛋白質(zhì)是可以降解的，并且植入人體內(nèi)最終也會(huì)被吸收，只是降解時(shí)間比一般意義上的可降解材料要長。L Meinel等[8]在多孔絲素支架上模擬體內(nèi)骨細(xì)胞生長環(huán)境，培養(yǎng)人體骨髓干細(xì)胞5周，發(fā)現(xiàn)絲素支架緩慢的降解過程有利于羥基磷灰石的沉淀以及類骨小梁細(xì)胞的出現(xiàn)。將該種材料植入小鼠的骨缺損區(qū)發(fā)現(xiàn)，5周內(nèi)有新骨形成。與當(dāng)前的人工材料，如聚乳酸、聚乙二醇等相比，絲素的降解產(chǎn)物為小分子氨基酸，安全性更高，而人工材料的降解產(chǎn)物會(huì)通過降低環(huán)境的pH值而產(chǎn)生明顯的炎癥反應(yīng)。膠原蛋白作為當(dāng)前研究最廣泛的天然材料，在降解過程中同樣無炎癥反應(yīng)，但降解的速度受到交聯(lián)度影響，導(dǎo)致降解速度不易控制。絲素的降解性可以通過改變絲素材料中的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，材料的孔隙率，孔徑大小以及植入?yún)^(qū)域得到調(diào)控[9-10]。

2 蠶絲蛋白在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀

蠶絲最早被用作手術(shù)縫合線，相對其他縫合材料，蠶絲的親和力和適應(yīng)性非常強(qiáng)，在傷口愈合后可被人體吸收降解，患者免受拆線的痛苦[11]。由于最初采用的蠶絲縫合線表面仍殘留部分絲膠，引起炎癥反應(yīng)，所以在過去僅限于小范圍使用，并未得到推廣。直至近年，人們對蠶絲的應(yīng)用研究才逐漸擴(kuò)大和深入，并逐年增加。當(dāng)前已有蠶絲在皮膚、神經(jīng)、骨、血管、心臟等組織修復(fù)中的研究報(bào)道。

2.1 人工神經(jīng)

神經(jīng)創(chuàng)傷修復(fù)是當(dāng)今醫(yī)學(xué)的一大難題。由于創(chuàng)傷、疾病等造成的不規(guī)則神經(jīng)創(chuàng)面，恢復(fù)過程中如果缺乏必需的填充物，將導(dǎo)致神經(jīng)瘤的形成。因此，自體移植到目前為止仍被認(rèn)為是最有效的修復(fù)方法。長期以來由于供體的嚴(yán)重匱乏，以及替代材料的研究進(jìn)展緩慢，致使大量患者得不到及時(shí)有效的治療。修復(fù)神經(jīng)的非神經(jīng)材料有硅膠管、骨骼肌、動(dòng)脈或靜脈血管和幾丁質(zhì)等。近十年的研究表明理想的神經(jīng)修復(fù)材料必須具備以下條件：一是替代品需完全降解、無組織毒性，且能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的再生。非降解性材料需通過后期手術(shù)取出。二是人工神經(jīng)在受體中存在較長時(shí)間來滿足再生軸突通過遠(yuǎn)端吻合口。三是替代品有足夠的空間和表面通透性，滿足雪旺細(xì)胞的生長和營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸[12]。

Y M Yang等[13]在絲素纖維上和絲素提取液中分別培養(yǎng)鼠背根神經(jīng)和坐骨神經(jīng)，通過與對照比較發(fā)現(xiàn)，絲素對2種細(xì)胞的存活和生長無負(fù)面效應(yīng)，這為絲素作為神經(jīng)材料的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。Yu Min Yang等[14]通過對絲素、自體移植材料和缺損空白材料在6個(gè)月內(nèi)對雄性鼠坐骨神經(jīng)缺損的修復(fù)效果的對比發(fā)現(xiàn)，含有絲素纖維的絲素修復(fù)材料不但具有較好的機(jī)械性能和可滲透性，而且修復(fù)效果接近自體移植。由此表明：絲素在神經(jīng)修復(fù)材料中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

2.2 人工皮膚

人體皮膚主要分為表皮和真皮，表皮位于皮膚的最外層，與外環(huán)境相接觸，主要起保護(hù)作用。表皮從里向外又分為：基底細(xì)胞層、顆粒層、透明細(xì)胞層和角化層。正常情況下，基底細(xì)胞層不斷分化，向外推移并不斷替代角化層的衰老細(xì)胞。小面積的創(chuàng)傷可以通過表皮細(xì)胞的爬行作用得到修復(fù)。并且，利用皮膚細(xì)胞自己的爬行修復(fù)能力進(jìn)行人工皮膚的研究，已付諸實(shí)踐[15]。

絲素蛋白膜既有良好的透水、透氣性，又對創(chuàng)面有較強(qiáng)的黏合力而無占位現(xiàn)象(即不影響人工皮膚覆蓋下自體皮膚的生長)，不被細(xì)菌穿透，而且遇濕更加柔軟，與創(chuàng)面的貼附良好，再加上絲素蛋白膜光滑柔軟、無刺激性，因此是人工皮膚和創(chuàng)面覆蓋等極為理想的材料。吳徵宇[16]用絲素膜制成人造皮膚創(chuàng)面保護(hù)膜和新鮮豬皮在兔身上做對比，試驗(yàn)結(jié)果顯示，絲素膜的各項(xiàng)性能均優(yōu)于豬皮。

張幼珠等[17-18]通過在絲素中添加抗菌藥物制備得到具有抗菌作用的絲素膜。臨床試驗(yàn)表明，藥物絲素膜既具有保護(hù)創(chuàng)面的作用，又具有清除細(xì)菌、控制感染的作用。因此，兼有局部應(yīng)用抗菌藥物和作為創(chuàng)面覆蓋膜的優(yōu)點(diǎn)，用于燒傷感染創(chuàng)面，可有效地控制創(chuàng)面感染，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。楊建等[19]通過化學(xué)改性的方法將抗菌肽Cecropin B 接枝到水不溶性蠶絲蛋白(絲素)膜表面，制備了具有良好、持久抗菌活性的蠶絲蛋白膜。該改性蠶絲蛋白膜對小鼠成纖維細(xì)胞L929的增殖沒有明顯的抑制作用，對細(xì)胞形態(tài)也無明顯的影響。

再生絲素材料在皮膚修復(fù)過程中取得了巨大成功，但在使用過程中機(jī)械性能上的不足限制了它的應(yīng)用范圍。為獲得不同機(jī)械性質(zhì)的絲素膜材料，研究人員嘗試在制備過程中添加一種或多種物質(zhì)，基于不同材料優(yōu)勢互補(bǔ)的構(gòu)想，獲得目的材料。常用的改性方法有接枝和共混。如李明忠等[20]制備的絲素／聚氨酯共混膜中，聚氨酯阻止了絲素蛋白質(zhì)大分子鏈段間產(chǎn)生過多的氫鍵結(jié)合，降低了絲素的結(jié)晶度，增加了可自由伸展鏈段，加上聚氨酯主鏈本身具備很好的柔順性，所以共混膜的強(qiáng)度，柔軟性、彈性相對純絲素膜有明顯提高。到目前為止，人們已嘗試將絲素分別與殼聚糖、膠原、聚乳酸和聚己內(nèi)酯等進(jìn)行共混獲得新的支架材料，以達(dá)到優(yōu)勢互補(bǔ)。

2.3 人工骨骼

骨的修復(fù)必需有種子細(xì)胞、支架材料和生物調(diào)節(jié)因子3個(gè)要素[21]。細(xì)胞在材料上的生長需經(jīng)過附上、黏附以及延伸3個(gè)步驟。其中支架材料在修復(fù)過程中作為模板為骨細(xì)胞的貼附生長提供一個(gè)穩(wěn)定的環(huán)境，并影響骨細(xì)胞的進(jìn)一步繁殖。理想的支架應(yīng)表現(xiàn)出穩(wěn)定的與天然骨近似的機(jī)械性能、良好的生物相容性以及與新骨生長相適應(yīng)的降解性。目前用于骨修復(fù)的支架材料主要有金屬、生物玻璃、人工聚合物、天然聚合物、醫(yī)用復(fù)合材料、醫(yī)用生物陶瓷和納米人工骨等。各種材料都存在不同程度的缺陷，限制了其在臨床上的應(yīng)用。絲素具有良好的機(jī)械性能和理化性質(zhì)，可調(diào)節(jié)的生物降解性，生物相容性好，無毒、無刺激性等優(yōu)點(diǎn)，已逐步成為人工骨的一種重要材料來源。

Sofia等[22]和J Chen等[23]通過在絲素纖維上培養(yǎng)造骨細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，證實(shí)了絲素肽鏈中所含有的促生長因子Arg(R)-Gly(G)-Asp(D)相對其他人工骨材料更有利于骨細(xì)胞的貼附生長。張鋒等[24]把BMP-2裝載到多孔絲素蛋白支架上，研究其在體內(nèi)外的釋放。當(dāng)把裝載有BMP-2和hMSCs的支架移植到鼠極限缺損顱骨中后，產(chǎn)生了明顯的骨向內(nèi)生長。特別是當(dāng)把支架、BMP-2和hMSCs在植入前先進(jìn)行組織工程培養(yǎng)4周后，可提高骨愈合。

絲素蛋白還是軟骨組織工程的較理想支架材料。Y Wang等[25-26]通過實(shí)時(shí)RRT-PCR對細(xì)胞外基質(zhì)、軟骨特異性基因標(biāo)志物的分析，以及用組織學(xué)和免疫組化手段對細(xì)胞外基質(zhì)軟骨特異組分的評(píng)估證明，MSCs在絲素支架上具有成軟骨特性。

人們還運(yùn)用多種方法對絲素蛋白進(jìn)行修飾改性，使其能適于不同細(xì)胞的生長；或?qū)⒔z素與其他材料(如海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、間規(guī)聚乙烯醇等)共混，從而得到性能優(yōu)異的支架材料，以滿足組織工程對支架材料的多方面的性能要求。

2.4 人工血管和抗凝血材料

人工血管材料不但應(yīng)具有較好的生物相容性，也應(yīng)具有與人體血管相適應(yīng)的力學(xué)性能，才能保證其能順利植入體內(nèi)，在體內(nèi)保持通暢，還應(yīng)具有順應(yīng)性和可滅菌性[27]。目前所使用的人工血管根據(jù)材質(zhì)可分為：合成血管、生物血管、表面改性人工血管和支架血管。合成血管主要由惰性高分子合成，是當(dāng)前應(yīng)用最多的人造血管，如Dacron(滌綸)、e-PTFE(膨化聚四氟乙烯膜)和PU(聚氨酯)等。前者抗凝結(jié)性較弱，易形成血栓，引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。生物血管主要指自體、異體和異種血管。表面改性血管主要是通過物理、化學(xué)或生物方法對血管改性，使其更適用于人體環(huán)境。而支架血管主要是通過在金屬支架外套上一層血管膜來提高其生物相容性。上述人工血管各有優(yōu)勢，而最大的不足在于大多數(shù)不具有生物降解性，或是降解后的產(chǎn)物會(huì)引起受體的炎癥反應(yīng)[28]。王維慈等[29]通過對幾種臨床常用的人造血管生物材料和絲素蛋白改性聚氨酯材料SF-PU(1∶1)在大鼠體內(nèi)引起的急性期組織反應(yīng)的對比證實(shí)，SF-PU(1∶1)材料的組織相容性最好，加之SF-PU(1∶1)具有優(yōu)異的物理性能，因此在小口徑人造血管的研制方面有很好的應(yīng)用前景。

蠶絲具有較好的機(jī)械性能，并可根據(jù)實(shí)際需要制備獲得需要的形態(tài)。但蠶絲的抗凝血性不佳，影響了蠶絲在組織工程中的應(yīng)用。因此考慮在保持蠶絲優(yōu)勢的前提下，通過在蠶絲表面接枝抗凝血因子，來提高其抗凝血效果。玉田靖等[30]用濃硫酸處理絲素蛋白水溶液，經(jīng)過一系列的處理獲得硫酸化的絲素蛋白粉末。經(jīng)硫酸處理的絲素蛋白與未處理的相比，顯示出抗凝血活性，硫酸化絲素蛋白的抗凝血活性取決于加入硫酸基團(tuán)的數(shù)量，這些結(jié)果表明蠶絲素蛋白中硫酸基團(tuán)的介入導(dǎo)致其具有抗凝血?jiǎng)┑墓δ堋５橇蛩峄z素的抗凝性比肝素低。在進(jìn)一步的研究中，使用氯磺酸來代替濃硫酸得到的抗凝血活性約提高100倍，活性達(dá)到肝細(xì)胞的20 %左右[31]。

開發(fā)絲素蛋白抗凝血材料的原理和方法很復(fù)雜，上述方法為在絲素蛋白中導(dǎo)入硫酸基或磺酸基，使絲素蛋白具有類似肝素的蛋白結(jié)構(gòu)從而具有抗凝性。此外還有很多種方法，如共混改性的絲素蛋白材料，接枝MPC或褐藻多糖硫酸酯的絲素蛋白材料，固定vWf因子的絲素蛋白材料，RGD-IgG-SPA改性絲素蛋白材料等[32]。

2.5 人工肌腱和韌帶

1900年，Lange等首次采用絲線制成肌腱。隨后的100年內(nèi)，國內(nèi)外先后有關(guān)于利用頭發(fā)、滌綸、塑料、合金和碳纖維等材料制備獲得人工肌腱的研究報(bào)道。但這些材料存在或多或少的缺陷：降解速度難以控制，生物相容性較差，或是材料無法降解。因而大多數(shù)未能在臨床中應(yīng)用。徐華等[33]通過建立和觀察蠶絲人工肌腱止點(diǎn)腱骨愈合及腱腱愈合的動(dòng)物模型證實(shí)，蠶絲人工肌腱通過膠原和骨道連接，隨著時(shí)間的延長，逐漸出現(xiàn)軟骨化和骨化，表現(xiàn)出形成正常腱骨的趨勢。

蠶絲作為一種新型可開發(fā)醫(yī)藥材料，具有緩慢的降解性、弱免疫反應(yīng)、機(jī)械性能與人體韌帶材料接近等特點(diǎn)，有利于用于人工韌帶替代品的開發(fā)。實(shí)驗(yàn)表明：蠶絲植入動(dòng)物體內(nèi)的2個(gè)月，仍能保持50 %的張力。Meinel等[34]將絲素蛋白纖維經(jīng)特定的理化處理，形成接近于正常的前十字韌帶結(jié)構(gòu)的絲素蛋白基質(zhì)材料，與間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng)。研究表明絲素蛋白支架促進(jìn)了間充質(zhì)干細(xì)胞向肌腱細(xì)胞的分化，且3周內(nèi)未見絲素蛋白支架有明顯的機(jī)械強(qiáng)度改變。Altman等[35]認(rèn)為蠶絲纖維具有良好的力學(xué)性質(zhì)，生物相容性以及緩慢的降解性，是制作人工韌帶的良好支架材料。

2.6 人工角膜

當(dāng)前臨床中普遍采用聚甲基丙烯酸甲酯作為人工角膜材料，該種材料可塑性強(qiáng)，易加工，并有較高的透光性和曲光度。但該種材料又具有硬度高，植入受體后難處理，存在其他副作用等局限性。也有研究采用膠原纖維合成能用于角膜修復(fù)的支架，雖有研究證明角膜細(xì)胞能在膠原纖維上正常生長，但對于該種支架的研究并未取得成功。絲素不但具有很好的生物相容性，緩慢降解性，同時(shí)具有高機(jī)械性和易獲取的優(yōu)勢，使其更適合于人工角膜的開發(fā)。B D Lawrence等[36]采用分子量為90萬的以聚乙烯氧化物為致孔劑制備得到孔徑為0.5～5.0 μm、厚度為2 μm的透明絲素膜，通過水蒸氣韌化后用于培養(yǎng)人和兔眼角膜的成纖維細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞能在絲素膜上正常地貼附、生長。

3 結(jié) 語

人工組織材料不僅具有良好的機(jī)械性能，并且可以運(yùn)用豐富的加工手段，通過對材料空間結(jié)構(gòu)和性能的改變調(diào)節(jié)降解速度。蠶絲以其良好的機(jī)械性能、生物相容性和易于加工性，在組織工程材料中得到越來越廣泛的應(yīng)用。但是如何更好地控制基于蠶絲的人工生物材料的生物力學(xué)性能、孔徑和孔隙度、降解速率等以適應(yīng)不同組織修復(fù)的要求，研制出更理想的人工組織材料，還有待于進(jìn)一步的、更廣泛而深入地研究。

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Research Status of Silk Protein as Artifi cial Tissue Material

HOU Chun-chun, ZHANG Hu-jing, LI Sheng-chun, CHENG Guo-tao, XU Shui
(College of Biotechnology, Southwest University, Chongqing 400715, China)

Silk protein is a natural polymer material with good mechanical properties, chemical properties, biodegradability and good compatibility with human body. It is a good biomedical material. In view of the structure and characteristics of silk protein, this paper reviewed the status quo and development of silk protein as artificial nerve, skin, bones, blood vessels, tendons, ligaments, cornea and other features of biomedical materials, as while discussed the prospects for their development.

Silk protein; Biocompatibility; Biodegradability; Biomedical materials

TS149；TS102.33

A

1001-7003(2010)07-0018-05

2010-03-18；

2010-05-08

重慶市科委科技攻關(guān)項(xiàng)目（CSTC2009AC1006）

侯春春(1986－ )，女，碩士研究生，研究方向?yàn)樯锊牧?。通訊作者：徐水，副教授，碩士生導(dǎo)師，xushui@swu.edu.cn。