腫瘤生物治療

李 巖,梁 婧

(山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院,濟(jì)南 250014)

上世紀(jì) 80年代中葉,Rosenberg等建立了現(xiàn)代腫瘤生物治療的理論和基礎(chǔ)。至今生物治療已經(jīng)成為腫瘤綜合治療中的第 4種模式。腫瘤生物治療目前主要包括:過繼細(xì)胞免疫療法與細(xì)胞因子療法、腫瘤疫苗與樹突狀細(xì)胞、腫瘤分子靶向治療、放射免疫靶向治療、腫瘤基因治療和生物化療等。

1 過繼細(xì)胞免疫療法與細(xì)胞因子療法

過繼細(xì)胞免疫療法是通過分離獲取患者自身免疫細(xì)胞,在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下,大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫效應(yīng)細(xì)胞,再回輸?shù)交颊唧w內(nèi),直接殺傷腫瘤細(xì)胞或糾正機(jī)體低下的細(xì)胞免疫功能以達(dá)到治療腫瘤的目的。此類細(xì)胞包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK細(xì)胞)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL細(xì)胞)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK細(xì)胞)、樹突狀細(xì)胞(DCs)及 CD 3抗體激活的殺傷細(xì)胞(CD 3AK細(xì)胞)等,此療法對惡性黑色素瘤、腎癌、非霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤及癌性胸腹水具有很好的療效,且毒副作用輕微。

細(xì)胞因子是一類由活化的免疫細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞合成、分泌,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化成熟、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)或抑制腫瘤生長等功能的小分子多肽類活性分子。主要包括干擾素、白介素、造血刺激因子、腫瘤壞死因子等。用于白血病、淋巴瘤、實(shí)體瘤、病毒感染、造血抑制、放射損傷等的治療。過繼細(xì)胞免疫與細(xì)胞因子療法常具有互補(bǔ)性,采取聯(lián)合應(yīng)用的方式更多。如CIK/IL-2聯(lián)用、TIL/IL-2聯(lián)用、LAK/IL-2聯(lián)用、DC/IL-2/IFN-γ聯(lián)用、IL-2/IFN-α/TFN-α聯(lián)用等,特別是可以用于造血干細(xì)胞定向分化擴(kuò)增。目前這些療法已臨床應(yīng)用多年,并取得較好的療效。

2 腫瘤疫苗與DCs

DCs是人體內(nèi)最有效的抗原遞呈細(xì)胞。近年來 DC的理想來源、特異性抗原和負(fù)載方法等的研究取得很大進(jìn)展,越來越多的證據(jù)表明由DC激活的細(xì)胞免疫,特別是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的免疫反應(yīng),在機(jī)體抵御惡性腫瘤和傳染性疾病中發(fā)揮著十分重要的作用。DC疫苗的制備有腫瘤抗原多肽或蛋白直接刺激 DC,采用腫瘤組織蛋白提取物刺激DC、抗原及細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染 DC等方式。其中抗原基因轉(zhuǎn)染DC或細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染 DC,可以使抗原分子及細(xì)胞因子在DC內(nèi)長期穩(wěn)定表達(dá),因此其有更好的刺激效果。DC疫苗的臨床Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)已取得令人鼓舞的結(jié)果。

3 分子靶向治療

分子靶向治療藥物主要有兩類:單克隆抗體和表皮生長因子受體—酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的小分子化合物。單抗類分子靶向藥物常用的有曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐單抗等;小分子化合物常用的有Glivec、Iressa、Tarceva。分子靶向治療的實(shí)施首先需通過免疫組化和熒光原位雜交等技術(shù)尋找正確分子靶標(biāo),根據(jù)其結(jié)果篩選合適的靶向藥物,可采用單純的生物治療、生物化療、生物放療等方式進(jìn)行治療。在完成一定療程和用藥后通過PET/CT、CT、MRI及腫瘤標(biāo)志物等檢查方法評價(jià)療效,治療過程中注意減量維持,嚴(yán)密隨訪。

4 基因治療

利用細(xì)胞工程技術(shù)將外源目的基因?qū)肴梭w靶細(xì)胞或組織以取代有缺陷的基因,通過其正常表達(dá),以達(dá)到防治腫瘤的目的。腫瘤基因治療基本策略主要有基因替代、基因修飾、基因添加、基因補(bǔ)充、基因封閉等。根據(jù)功能基因?qū)敕绞讲煌譃轶w內(nèi)基因治療和體外基因治療。常用病毒作為運(yùn)送基因的載體,目前已有基因轉(zhuǎn)導(dǎo)P53(如AV-P53),基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的 DC(如 AAV-BA 46-DC)、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的 TIL(IL-2和TNF-α)等用于各期臨床研究,療效有待進(jìn)一步的臨床評價(jià)。

5 生物化療

生物治療是以現(xiàn)代分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子免疫學(xué)等前沿科學(xué)為基礎(chǔ),強(qiáng)調(diào)腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的分子基礎(chǔ)及治療的針對性、靶向性和有效性。單獨(dú)應(yīng)用有確切療效,與其他治療手段同時(shí)或序貫應(yīng)用可能增效;對正常造血、免疫和主要器官功能大都沒有負(fù)面影響和明顯毒性。腫瘤生物化療是生物治療與化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤治療的全新綜合治療模式,是根據(jù)腫瘤的病理類型、臨床分期、發(fā)生部位和發(fā)展趨勢,結(jié)合患者的全身情況和分子生物學(xué)行為,有計(jì)劃地聯(lián)合應(yīng)用化療藥物和生物制劑進(jìn)行治療,以取得最好的治療效果。已有一些成功的生物化療方案應(yīng)用于臨床,如非小細(xì)胞肺癌可采用Iressa+GEM,CD20陽性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤采用 Rituximab+CHOP,Her-2陽性乳腺癌可采用Herceptin+TAX/NVB,結(jié)直腸癌可用 IMC-C225+CPT-11,這些方案已取得了較好的治療效果。

6 生物治療的療效評價(jià)

隨著以靶向治療、免疫治療等生物治療方法為基礎(chǔ)的生物化療的出現(xiàn),傳統(tǒng)的腫瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)面臨著越來越多的問題。King等研究提出在靶向治療和免疫治療過程中,即使腫瘤的體積在傳統(tǒng)的 CT或 MRI評價(jià)上有增大的表現(xiàn),并不能說明靶向治療和免疫治療無效。因?yàn)檫@時(shí)腫瘤的中心可能已經(jīng)發(fā)生壞死,而腫瘤體積的縮小可能要經(jīng)過一定的時(shí)間后才會表現(xiàn)出來。Di等研究發(fā)現(xiàn),腫瘤治療開始 4周即開始顯示 SUV值的變化,而傳統(tǒng)影像學(xué)上腫瘤大小變化 8～10周才出現(xiàn)。根據(jù) PET/CT上SUV值的變化作出的療效評價(jià)相對于根據(jù) RECIST標(biāo)準(zhǔn)腫瘤直徑的變化評價(jià)療效有更好的預(yù)測價(jià)值。