全反式維甲酸配伍三氧化二砷治療初發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病 12例

陜西省榆林市第二醫(yī)院血液科(榆林 719000)呂潤(rùn)林

急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)是部分患者可以治愈的白血病,顯著的致死性出血為本病最大特征,出血常表現(xiàn)為 DIC及過(guò)度纖溶,因其具有特異的遺傳學(xué)和分子生物學(xué)改變,這也成為全反式維甲酸(AT RA)和三氧化二砷(As2O3)的作用靶點(diǎn),已成為初治 APL標(biāo)準(zhǔn)化誘導(dǎo)緩解治療和維持治療方案的主要組成部分。2005年 3月至 2009年 9月我院對(duì)初發(fā) APL患者 12例,聯(lián)合應(yīng)用ATRA和 As2O3治療,取得了較好療效,現(xiàn)分析報(bào)告如下。

資料與方法

1 臨床資料 12例 APL患者均為我院 2005年3月至 2009年 9月住院確診的初治 APL患者,所有病例均經(jīng)形態(tài)學(xué)及細(xì)胞化學(xué)染色檢查,按 FAB分型確診[1],其中男 5例,女 7例,年齡 18～ 62歲,平均 33歲。繼發(fā)于服“乙雙嗎啉”1例,原因不明 11例。按國(guó)內(nèi)血液病診斷標(biāo)準(zhǔn),其中 M3a 3例,M3b 9例。臨床表現(xiàn)都有不同程度乏力,其中皮膚黏膜出血 10例,陰道出血 5例,眼底出血 2例,發(fā)熱 9例。入院時(shí)血常規(guī)為:WBC(1.33～ 37.5)× 109/L,(中位數(shù) 17.7× 109/L);Hb 36～ 93g/L,(中位數(shù) 53 g/L);Plt(7～ 81)× 109/L,(中位數(shù) 27×109/L)。外周血白血病細(xì)胞 0.37～0.89,(中位數(shù) 0.57)。骨髓象早幼粒細(xì)胞 0.51～ 0.87,(中位數(shù) 0.78)。 7例患者并發(fā)凝血指標(biāo)異常。

2 治療方法

2.1 誘導(dǎo)緩解治療 所有患者一經(jīng)確診即給予ATRA 30～ 40mg/d,分 2～ 3次口服,直至完全緩解(CR),同時(shí)加用 0.1% As2O3注射液 10ml稀釋于 5%葡萄糖(或氯化鈉溶液)500ml中靜脈滴注,持續(xù) 4～5h,每日 1次,4周為 1個(gè)療程,直至骨髓中原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞小于 0.05結(jié)束誘導(dǎo)緩解治療。如未達(dá)緩解,間歇 1周繼續(xù)用下 1個(gè)療程,仍不能緩解者轉(zhuǎn)而接受化療。

2.2 鞏固強(qiáng)化治療 目的在于根治白血病克隆,預(yù)防早期復(fù)發(fā),延長(zhǎng)生存期。具體為完全緩解(CR)后應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn) DA(或其他恩環(huán)類(lèi)藥物+Ara-c)鞏固 3～ 4療程。然后 ATRA、As2O3和化療交替應(yīng)用,同時(shí)要積極防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)。

2.3 支持治療 治療過(guò)程中每日觀察患者生命體征及病情變化,觀察患者有無(wú) AT RA及 As2O3相關(guān)不良反應(yīng),根據(jù)情況每 2～ 3天復(fù)查血常規(guī),每周復(fù)查肝腎功,有凝血功能異常者及時(shí)檢測(cè)凝血指標(biāo)并給予相應(yīng)處理,如纖維蛋白原降低加用纖維蛋白原或新鮮冰凍血漿及小劑量肝素,纖維蛋白原增高加用 6-氨基己酸 4～6g/d。嚴(yán)重貧血時(shí)給予吸氧并輸注濃縮紅細(xì)胞,維持 Hb＞ 80g/L。因血小板計(jì)數(shù)過(guò)低而引起出血,需輸注單采血小板懸液直至止血,一般維持血小板＞20×109/L。對(duì)于存在感染的患者給予抗感染治療。治療過(guò)程中若外周血白細(xì)胞＞20×109/L時(shí),則加用羥基脲 1.0～ 2.0g/d口服,或應(yīng)用小劑量阿糖胞苷 25～50mg/d皮下注射,或者加用高三尖杉酯堿 1～ 2mg/d靜脈滴注,根據(jù)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)決定使用時(shí)間,一般5～ 10d,以控制白細(xì)胞水平避免高白細(xì)胞相關(guān)癥狀出現(xiàn),同時(shí)鼓勵(lì)患者多飲水,給予靜脈補(bǔ)液,應(yīng)用碳酸氫鈉及別嘌呤醇防治尿酸性腎病。治療開(kāi)始即防治性應(yīng)用保肝類(lèi)藥物,出現(xiàn)肝功能損害者給予對(duì)癥治療,當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞80U/L,As2O3隔日 1次。出現(xiàn) AT RA綜合征且不能耐受,則減少 ATRA劑量,仍然不能耐受者則停用,并酌情應(yīng)用地塞米松等對(duì)癥治療,待癥狀減輕或消失后再逐漸加量應(yīng)用,同時(shí)注意口腔、肛周護(hù)理,病房空氣紫外線消毒等。

3 療效判斷[1]按張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第 2版進(jìn)行評(píng)價(jià),完全緩解率達(dá) 100%。

結(jié) 果

12例 APL患者均獲得 CR,CR率 100%,獲得緩解時(shí)間為 35.3±5.7d。12例 APL患者在治療過(guò)程中,都有不同程度白細(xì)胞增高,白細(xì)胞(16～55)×109/L,(中位數(shù) 31.3×109/L),白細(xì)胞開(kāi)始增高的時(shí)間為治療第 3～ 7天,平均 5.7d,經(jīng)使用羥基脲或小劑量阿糖胞苷或小劑量高三尖杉酯堿后白細(xì)胞均可下降,紅細(xì)胞和血紅蛋白量從治療第 3周后逐步升高直至正常。治療過(guò)程中復(fù)查骨髓象,有核細(xì)胞增生,隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)而出現(xiàn)細(xì)胞分化現(xiàn)象,粒系增生后早幼粒下降,中、晚幼粒、桿狀核、分葉核上升,最后粒、紅比例達(dá)正常,巨核細(xì)胞數(shù)量由缺如、偏低逐漸恢復(fù)正常。 12例APL患者在治療過(guò)程中均有不同程度的食欲減退、口鼻干燥和頭痛,1例患者出現(xiàn)維甲酸綜合征,表現(xiàn)為發(fā)熱、胸悶、氣短,查心電圖正常,未減量及停用全反式維甲酸,經(jīng)應(yīng)用地塞米松治療 3d后上述癥狀明顯改善。2例患者出現(xiàn)輕度肝功能損害,1例患者并發(fā)肺結(jié)核,3例出現(xiàn)面部浮腫,5例患者出現(xiàn)胃腸不良反應(yīng),均經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。沒(méi)有出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)及肌肉疼痛不適的患者。皮膚黏膜、陰道及眼底出血癥狀大多在治療 1周后基本恢復(fù)正常,沒(méi)有出現(xiàn)新發(fā)的凝血功能異常。治療過(guò)程中無(wú)明顯腎功能及心電圖出現(xiàn)異常。

討 論

APL是具有特殊生物學(xué)特征的急性粒細(xì)胞白血病亞型,其特有的 t(15;17)染色體易位,產(chǎn)生嵌合基因 PML-RAR α,編碼 PM L/RAR α融合蛋白。 抑制和干擾了粒細(xì)胞的分化。ATRA與 PML-RAR α結(jié)合,可促進(jìn)早幼粒細(xì)胞分化成熟;As2O3小劑量促進(jìn)分化,大劑量促進(jìn)凋亡,可使細(xì)胞發(fā)生退行性變,通過(guò)調(diào)節(jié)PML-RAR α水平,解除該融合蛋白對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用,使白細(xì)胞進(jìn)入程序化死亡[2]。 Gianni等[3]用ATRA及 As2O3作用于 APL細(xì)胞系或原代 APL細(xì)胞,研究表明兩種藥物具有協(xié)同促分化作用,且二者無(wú)交叉耐藥性,能夠相互促進(jìn)對(duì)細(xì)胞作用的敏感性,為臨床聯(lián)合應(yīng)用 AT RA及 As2O3治療 APL提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。本組聯(lián)合應(yīng)用 ATRA與 As2O3治療 APL,CR率高達(dá) 100%,可能與例數(shù)較少有關(guān)。同時(shí)應(yīng)用 AT RA及 As2O3治療 APL可使維甲酸綜合征發(fā)生率低,持續(xù)時(shí)間短,無(wú)一例因維甲酸綜合征的發(fā)生而停藥。AT RA的主要不良反應(yīng)有維甲酸綜合征、皮膚黏膜干燥、頭痛、消化道反應(yīng)、肝功能損害等;As2O3的主要不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)、皮膚干燥、紅斑或色素沉著、肝功能損害、關(guān)節(jié)或者肌肉酸痛、浮腫、心電圖異常、尿素氮增高、頭痛、神經(jīng)及精神異常等。大多能耐受,且對(duì)癥治療可緩解。由于病例數(shù)少,且缺乏相應(yīng)對(duì)照,ATRA聯(lián)合As2O3治療 APL的長(zhǎng)期療效尚需隨訪更長(zhǎng)時(shí)間和擴(kuò)大樣本量才能得出結(jié)論。

[1]張之南,沈 悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).第 2版.北京:科學(xué)出版社,1998:168-218.

[2]王思力,趙 輝,韓忠朝.三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的機(jī)制及方法.臨床血液學(xué)雜志,2005,18(3):190-191.

[3]Gianni M,Koken M H,Chelbi-Alix M K,et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenic-resistantNB4 cells.Blood,1998,91(4):4300-4310.