藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢測出來的
——參加“提高藥品案件查辦技能培訓(xùn)班”有感

筆者于2010 年4 月18 日至22 日參加了北京市藥監(jiān)局稽查辦舉辦的“提高藥品案件查辦技能培訓(xùn)班”。此次培訓(xùn)主要針對藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的違法行為，從劑型分類著手,介紹了不同劑型藥物制劑的生產(chǎn)技術(shù)、工藝流程、質(zhì)量控制點、檢驗通則等內(nèi)容，筆者結(jié)合這些問題對藥品生產(chǎn)監(jiān)管有幾點體會：

藥品質(zhì)量是所有參與者的事情

整個質(zhì)量保證體系中首要的是物料流程。其體系包括計劃→采購→物流→收貨→來料檢驗→合格放行。在采購環(huán)節(jié)中，對供應(yīng)商審計十分重要，比如，可以考察供應(yīng)商提供的貨物與標(biāo)簽是否相一致；在來料檢驗環(huán)節(jié)中,要檢驗取樣后的物料包裝是否嚴(yán)密，是否做到防止物料被污染，粉塵的處理是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，一般情況下是否遵循了先取樣先使用的原則。

不同制劑類型控制點各不相同。檢查控制點的前提是產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝必須經(jīng)過驗證。中間產(chǎn)品，即制劑階段的控制中，固體制劑考察片重、脆碎度、崩解、厚度、硬度等；膏劑要看顆粒均勻度、pH 值、相對密度；注射劑要求無菌制劑無熱源，具有生物穩(wěn)定性；還要檢查過濾器的完整性、滅菌時間和溫度。

檢查時應(yīng)多方考慮，于細(xì)微處著手

充分考慮藥品質(zhì)量決定因素。每一個產(chǎn)品出現(xiàn)問題的原因很可能不是單一的，如在壓片時發(fā)生松片、裂片、崩解超限、片重差異等缺陷；可能是工藝處方設(shè)計存在缺陷；如果工藝本身沒問題，在一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)控制不好，也會導(dǎo)致重復(fù)性不好，如裂片問題，應(yīng)考慮到混合時的均一性、壓片時模具的壓力大小、干燥箱的設(shè)備驗證、熱輻射是否均一等；如含量測定不符合規(guī)定，既有可能是投料原因，也有是有些活性組分中控制的雜質(zhì)項目可能在成品檢查中不再控制，如丙酮揮發(fā)不再控制，而有些生產(chǎn)過程中的降解產(chǎn)物可能增加，需要在成品中再控制。尾料如果處理不好，也容易導(dǎo)致問題發(fā)生，前兩年出現(xiàn)的甲氨喋呤事件就是因為混入長春新堿尾料造成的。事實上，尾料處理一般應(yīng)先全檢，主要檢測微生物是否超標(biāo)，如無污染可加入下一個批號，但不超過計劃10%，壓片試機過程中剩余的不能作為尾料，應(yīng)作為廢料銷毀。

結(jié)合GMP 對企業(yè)進(jìn)行檢查。檢查中應(yīng)注意的問題有：空氣凈化系統(tǒng)是頂送頂回還是頂送側(cè)回，送風(fēng)后走回風(fēng)道，回風(fēng)道的清潔問題是如何解決的，終端是否安裝過濾器以保證不存在交叉污染問題；定期對潔凈工作間進(jìn)行取樣檢測時，取樣點如何規(guī)定；在中藥固體制劑生產(chǎn)企業(yè)最后滅菌環(huán)節(jié)中，有的廠家用微量元素照射，這樣會改變工藝規(guī)程，易發(fā)生藥害事件；當(dāng)企業(yè)檢驗結(jié)果與藥檢所結(jié)果不一致時，特別是中藥飲片，可查批生產(chǎn)記錄，其中應(yīng)有執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn),可與藥檢所進(jìn)行比對；生產(chǎn)注射劑時，定量灌裝機屬于強檢項目。

檢查方法應(yīng)全面仔細(xì)。檢查時要看其文件規(guī)定及在崗人員的實際操作情況；通過詢問了解實際操作步驟；實地檢查抽樣記錄、抽樣標(biāo)記、貨位卡；對文件規(guī)定的工藝規(guī)范、操作規(guī)程、批記錄、儀器、使用記錄、檢驗原始記錄、檢驗報告書等與實際檢查情況進(jìn)行比對。檢查時可分多組，側(cè)重于不同的地點;查原料從何處購買時，可查財務(wù)賬本；注射液中出現(xiàn)可見異物時，要查藥包材供應(yīng)商是否發(fā)生變更，也可查生產(chǎn)記錄中內(nèi)容是否有不一致的地方；若在廠外設(shè)原料庫房，應(yīng)查清其地址。

稽查之聲

北京市藥品監(jiān)督管理局東城分局李澤中：這次培訓(xùn)讓我對團隊精神建設(shè)的重要性有了一個更深刻的認(rèn)識。在幾天的培訓(xùn)中，通過和拜耳醫(yī)藥公司員工們的交流，我發(fā)現(xiàn)該公司生產(chǎn)部門的很多員工均在拜耳工作了10 年以上，讓我時刻感受到這個團隊的向心力和凝聚力，也深刻體會到良好的團隊精神就是要在反映個人利益和整體利益統(tǒng)一、保障組織利益高效運轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)上，尊重個人的興趣和成就。團隊精神的建立使管理變得更有趣，更富有創(chuàng)造性，團隊成員在得到參與工作的滿足感后，煥發(fā)了巨大的熱情和干勁，每個人都最有成效地發(fā)揮著自己的聰明才智，以實現(xiàn)自己在工作中心靈成長的愿望。

北京市藥品監(jiān)督管理局西城分局明星星：物料平衡系指在藥品生產(chǎn)過程中，同批產(chǎn)品的產(chǎn)量和數(shù)量所應(yīng)保持的平衡程度。物料平衡是產(chǎn)品質(zhì)量的檢驗性指標(biāo)。當(dāng)生產(chǎn)過程處在受控的情況下，物料平衡的結(jié)果是比較穩(wěn)定的?？梢坏┥a(chǎn)過程中物料出現(xiàn)差錯，物料平衡的結(jié)果就會超出正常范圍。但部分制劑配置單位忽略物料平衡這一關(guān)鍵性指標(biāo)，或為了應(yīng)付檢查而作假?；槿藛T在檢查時往往能以此數(shù)據(jù)為切入點，發(fā)現(xiàn)制劑配制單位存在的問題。