激素替代治療與婦科惡性腫瘤*

王姍娜 林國(guó)志

(泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016)

婦科惡性腫瘤無論是放療、化療或手術(shù)治療后，卵巢功能都會(huì)受到不同程度的損傷，不可避免的會(huì)出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀或更年期綜合癥，從而影響女性的生活質(zhì)量。激素替代治療 (hormone replacement therapy, HRT) 可明顯改善圍絕經(jīng)期女性以及絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松及精神神經(jīng)癥狀、減少早老性癡呆發(fā)生，提高認(rèn)知能力，改善性功能，改善心理狀態(tài)，減輕憂郁癥狀，從而提高女性生活質(zhì)量[1，2]。在減輕潮熱出汗等更年期癥狀，治療老年性便秘，泌尿生殖道萎縮方面更是有著不可替代的作用。但女性生殖系統(tǒng)組織多為雌孕激素的靶器官，HRT的應(yīng)用是否會(huì)增加?jì)D科惡性腫瘤發(fā)病率，及婦科惡性腫瘤患者治療后能否適應(yīng)HRT的應(yīng)用，目前研究尚少，觀點(diǎn)不一，本文復(fù)習(xí)近期國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，就HRT與婦科惡性腫瘤的關(guān)系綜述如下。

1 HRT與子宮內(nèi)膜癌

1.1 HRT與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

90年代以前，絕經(jīng)后婦女的HRT多為單一的長(zhǎng)期口服大劑量短效雌激素，1947年和1954年Gusberg和Jensen分別證實(shí)了外源性雌激素可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌變。1961年Kelly和Baker證實(shí)了孕激素能夠拮抗雌激素的的促細(xì)胞增生的作用。1975年Ziel和Smith分別報(bào)道了單一應(yīng)用雌激素制劑引發(fā)子宮內(nèi)膜癌的RR達(dá)14，在引起人們的關(guān)注[3]。由此學(xué)者一致認(rèn)為雌激素可使子宮內(nèi)膜增生，增加癌變發(fā)生率。

近年來，臨床嘗試聯(lián)合應(yīng)用雌、孕激素，以防止單獨(dú)應(yīng)用雌激素導(dǎo)致子宮的內(nèi)膜增生，避免子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)性的增加。Pike[4]等，對(duì)年齡在50-74歲之間的833例內(nèi)膜癌病人和791例非內(nèi)膜癌病人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用雌激素代替治療5年OR=2.17；序貫應(yīng)用雌激素且每月應(yīng)用孕激素<10 d， 5年OR=1.87；若每月應(yīng)用孕激素在10 d或10 d以上，5年OR=1.07；雌孕激素連續(xù)性的聯(lián)合應(yīng)用,5年OR=1.07。認(rèn)為孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜的保護(hù)作用與其應(yīng)用的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，每月使用孕激素應(yīng)不低于10 d，雌孕激素連續(xù)聯(lián)合應(yīng)用也同樣有效。Reed等[5]對(duì)647例子宮內(nèi)膜癌和1209例對(duì)照進(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用雌激素+MPA(10-24日/每月)，每月超過100 mg者子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與未用激素者相同(95%CI=0.6-1.7)。Samsioe G等[6]對(duì)406例年齡44-69歲絕經(jīng)婦女分兩組，隨機(jī)給予貼劑(E250 mg/dE2、NETA140 mg/d)/口服(E22 mg/NETA 1 mg)48-96周，結(jié)果連續(xù)組合透皮貼劑96 周組無子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌的增加。Furness S等[7]隨機(jī)抽取45例絕經(jīng)婦女分別依次/聯(lián)合給予低劑量雌、孕激素(1 mg炔諾酮，1.5 mg醋酸甲孕酮)最低12個(gè)月。結(jié)果1 mg NETA組 OR=0.04 (0-2.8)；1.5 mg MPA組無子宮那沒增生發(fā)生。證實(shí)雌孕激素同時(shí)應(yīng)用可降低子宮內(nèi)膜增生引起病變的風(fēng)險(xiǎn)。但未經(jīng)治療的子宮內(nèi)膜增生患者，嚴(yán)禁給予激素替代治療[8]。

1.2 子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用HRT的可行性

目前，子宮內(nèi)膜癌不僅是歐美國(guó)家發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤，在我國(guó)其發(fā)病率也日益增加。歐州調(diào)查數(shù)據(jù)顯示25%的子宮內(nèi)膜癌患者在絕經(jīng)前發(fā)病，其中5%的患者初次手術(shù)治療的年齡小于40歲，從而出現(xiàn)過早絕經(jīng)[9]。因此，絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜癌患者治療后會(huì)出現(xiàn)圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后的一系列癥狀，具有應(yīng)用HRT的指征。但由于子宮內(nèi)膜組織具有雌激素受體，對(duì)內(nèi)源性、外源性雌激素均可產(chǎn)生反應(yīng)，即使切除子宮，外源性的雌激素是否能刺激隱匿的腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)，從而引起原發(fā)疾病復(fù)發(fā)，成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

McDonnell BA等[10]回顧過去30年有關(guān)子宮內(nèi)膜癌幸存者治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)和利益的激素替代安全的文章，表明子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后能否給予HRT取決于藥物應(yīng)用的劑量和方式。 Suriano等[11]選擇(1984～1998年)不同手術(shù)分期子宮內(nèi)膜癌患者130例，隨機(jī)分為兩組。補(bǔ)充雌激素組(其中49%添加孕激素)，平均隨訪83個(gè)月內(nèi)兩例復(fù)發(fā)；未補(bǔ)充激素組平均隨訪69個(gè)月內(nèi)14例復(fù)發(fā)，表明激素補(bǔ)充治療降低內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)率。Ayhan A等[12]對(duì)50例子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后給予激素替代治療(結(jié)合雌激素0.625mg+甲羥孕酮2.5 mg)，術(shù)后4-8周開始隨訪觀察，其中41例患者平均用藥49.1個(gè)月(其余7例未使用者，2例不足24個(gè)月)，與對(duì)照組相比，死亡率/復(fù)發(fā)率均未上升。有研究表明，除子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤是激素替代療法是一個(gè)絕對(duì)的禁忌，早期子宮內(nèi)膜腺癌患者可使用激素替代治療[13]。

2 HRT與卵巢癌

2.1 HRT與卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

卵巢癌發(fā)病機(jī)理至今尚不明確，可能與持續(xù)性排卵、過多促性腺激素分泌、雌孕激素分泌失衡等有關(guān)。研究證實(shí)正常卵巢組織和卵巢良、惡性腫瘤組織中均有激素受體存在，同時(shí)存在促性腺激素受體及促垂體激素釋放激素受體。這些結(jié)論支持卵巢癌是激素相關(guān)性腫瘤的假說[14]。新近流行病學(xué)研究指出, 固醇類激素在卵巢癌的作用發(fā)揮，促性腺激素，雌激素和雄激素均有可能是致病因素，同時(shí)促性腺激素釋放激素和孕激素可能是卵巢癌發(fā)病的保護(hù)因素[15]。

Sit 等[16]對(duì) 1994-1998 年參與病例對(duì)照的婦女研究, 分析 HRT上皮性卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，結(jié)果HRT應(yīng)用未增加卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。Garg等進(jìn)行薈萃分析認(rèn)為，HRT應(yīng)用 10年以上者卵巢癌的RR為1.27(95% CI=1.00-1.61)。4項(xiàng)歐洲病例配對(duì)研究共包括1470例卵巢癌患者，綜合分析后表明卵巢癌與激素應(yīng)用時(shí)間有一定相關(guān)性。HRT應(yīng)用兩年以內(nèi)RR值為1.67；兩年以上RR值為1.79[17]。Lacey[18]等對(duì)44241例絕經(jīng)期婦女采用孕激素加雌激素進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn),不會(huì)增加患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)持續(xù)口服避孕藥可使卵巢患病風(fēng)險(xiǎn)每年降低約10%，口服避孕藥5年以上者，卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低50%[19，20]；但婦女健康行動(dòng)組織隨機(jī)試驗(yàn)的研究結(jié)果卻表明, 長(zhǎng)期雌、孕激素聯(lián)合治療可能會(huì)增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]。

2.2 卵巢癌患者應(yīng)用HRT的可行性

1996 年 Mosselman等首次發(fā)現(xiàn)一種新型的 ER 并命名為 ERβ, 而將傳統(tǒng)的 ER 命名為 ERα。上皮性卵巢腫瘤(epithelial ovarian cancer，EOC) 被認(rèn)為是激素依賴性腫瘤, 1/3 的 EOC 中 ER、PR表達(dá) 陽性, 而在非上皮性腫瘤中很少表達(dá)。高達(dá) 60%的OSE 表達(dá) ER。許多研究證明, ERβ在許多正常上皮細(xì)胞或良性腫瘤中高表達(dá), 而 ERα是惡性腫瘤中的主要表達(dá)形式[22]，如漿液性和黏液性卵巢癌的 ER 表達(dá)率較高。與 ERαmRNA 作用相反, ERβmRNA 表達(dá)水平與腫瘤進(jìn)展呈負(fù)相關(guān), 研究發(fā)現(xiàn) ERβ的表達(dá)是漿液性卵巢癌的預(yù)后因素[23]。

Elele等[24]回顧性分析了373例59歲及50歲以下的I-Ⅳ期卵巢癌癥患者，其中78例接受HRT治療，平均術(shù)后6年開始用藥，用藥時(shí)間平均為28個(gè)月，22%的患者用藥時(shí)間超過6年。HRT組與對(duì)照組的年齡、臨床分期、組織學(xué)類型、手術(shù)等因素相匹配，兩組的無瘤期生存率無差別，RR為0.9(95% CI=0.5-1.5)，其中漿液性、粘液性及內(nèi)膜樣癌患者的預(yù)后有改善，HRT組死亡患者的RR為0.7(95% CI=0.4-1.2)，說明HRT不是影響卵巢癌患者預(yù)后的決定因素。Ursic-Viscaj等(2001)回顧性隊(duì)列研究了78例上皮性卵巢癌(Ⅰ-Ⅲ期)患者，24例應(yīng)用HRT，54例未應(yīng)用HRT)隨訪1-70個(gè)月。應(yīng)用HRT患者3個(gè)月后癥狀得到改善。兩組之間死亡率和復(fù)發(fā)率無差異[25]。Mascarenhas C等[26]隨訪150例卵巢惡性腫瘤患者5年生存率，卵巢交界性腫瘤(borderline ovarian tumors ，BOT)患者生存率與診斷前/后應(yīng)用HRT無相關(guān)性，EOC患者診斷前給予HRT組(HR = 0.83, 95% CI = 0.65-1.08),診斷后給予HRT組(HR = 0.57, 95% CI = 0.42-0.78)，表明這兩類婦科惡性腫瘤生存率不受診斷前/后應(yīng)用HRT影響，但診斷后給予HRT治療效果更佳(除漿液EOC)。Wernli KJ等[27]選取700名40-79歲侵襲性上皮性卵巢癌患者為研究對(duì)象，與同年齡對(duì)照組分別給予E-alone和EP治療，HT為 (OR=1.57, 95% CI=1.31-1.87)；E-alone 為(OR=2.33, 95% CI=1.85-2.95)，結(jié)果顯示E-alone對(duì)照組患者卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但實(shí)驗(yàn)組生存率沒有實(shí)質(zhì)性的影響。

3 HRT與宮頸癌

3.1 HRT與宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

宮頸癌是我國(guó)女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其中約80%-85%為鱗狀細(xì)胞癌，約15%為腺癌，約3%-5%為腺鱗癌。Smith EM[28]等臨床病例統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女人乳頭瘤病毒的感染率為 14%(6%癌類型和 5.8%曾持續(xù)感染)。 HRT的使用像口服避孕藥一樣可使人乳頭狀瘤病毒表達(dá)和宮頸癌發(fā)病率增加(每年OR=1.8 ；95% CI=1.1-3.1)。Schneider C等[29]在統(tǒng)計(jì)英國(guó)全科醫(yī)學(xué)資料庫評(píng)估并比較了發(fā)展中國(guó)家絕經(jīng)后婦女使用E/D、HRT及未用藥者乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜、宮頸癌發(fā)病率，結(jié)果乳腺癌發(fā)病率分別為2.41(95%CI=1.81-3.15)，3.28(95%CI=3.01-3.55)和3.16(95%CI=2.92-3.42)，宮頸癌發(fā)病率與之相似，絕經(jīng)后HRT長(zhǎng)時(shí)間的使用可增加宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而多次受孕及反復(fù)流產(chǎn)則是HPV陽性患者宮頸癌高發(fā)的另一因素[30]。Schindler認(rèn)為應(yīng)用HRT可降低宮頸癌的發(fā)生率，這種保護(hù)作用與HRT應(yīng)用時(shí)間成正比，HRT應(yīng)用時(shí)間愈長(zhǎng)，其保護(hù)作用愈強(qiáng)，且停藥后可持續(xù)達(dá)10年以上[31]。

3.2 宮頸癌患者應(yīng)用HRT的可行性

宮頸癌患者是否可用HRT，早期學(xué)者們多持相近觀點(diǎn)，認(rèn)為宮頸鱗癌對(duì)雌激素作用不敏感，而腺癌對(duì)雌激素很敏感禁用HRT。王惠蘭[32]卻通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，E2 對(duì)宮頸腺癌細(xì)胞株HeLa有明顯促生長(zhǎng)作用 (P<0.01),P和E2 +P對(duì)HeLa細(xì)胞生長(zhǎng)有明顯的抑制作用 (P<0.01),增殖抑制率與濃度呈正相關(guān) (P<0.05)。雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用抑制效果更明顯，高于單用孕激素，可能與雌激素上調(diào)了孕激素受體有關(guān)。這一結(jié)果對(duì)宮頸腺癌患者術(shù)后禁用HRT提出質(zhì)疑。陳曾燕等[33]研究證實(shí)雌、孕激素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)宮頸腺癌He-la細(xì)胞有明顯的抑制增殖作用(P<0.05),并能誘導(dǎo)Hela細(xì)胞凋亡,雌激素與雌激素受體結(jié)合促進(jìn)了孕激素受體表達(dá),促進(jìn)更多孕激素和孕激素受體結(jié)合,增強(qiáng)了孕激素的促凋亡作用, 研究組中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移占29.17% (7/24),對(duì)照組中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移占40.00% (8/20),兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。為宮頸腺癌患者治療后使用HRT提供了安全可靠的依據(jù)。Ploch等對(duì)經(jīng)過手術(shù)治療和/或放射治療后的120例(Ⅰ期-Ⅱ期)宮頸鱗癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，早期宮頸鱗癌患者應(yīng)給予HRT。Atlas等[34]研究發(fā)現(xiàn)宮頸透明細(xì)胞癌不含雌激素受體，宮頸透明細(xì)胞癌患者患者術(shù)后可以使用HRT。同時(shí)國(guó)外學(xué)者追蹤宮頸癌術(shù)后或放療后卵巢功能低下的患者給予臨床應(yīng)用HRT,發(fā)現(xiàn)HET并不增加患者死亡率,反而生存期和無瘤期變長(zhǎng)，且患者術(shù)后更年期癥狀得以緩解[33][35]。

4 HRT與陰道癌 外陰癌

目前關(guān)于陰道癌、外陰癌的文獻(xiàn)較少。陰道癌、外陰癌的發(fā)病率低，發(fā)病機(jī)制不尚不清楚。外陰正常組織和腫瘤組織中均存在雌、孕激素及雄激素受體。但較其他激素依賴性腫瘤少。陰道上皮具有雌、孕激素受體，雌激素可促進(jìn)陰道上皮生長(zhǎng)。研究證明雌激素在治療陰道萎縮，及外陰白斑，外陰苔蘚樣硬化等癌前病變有良好療效。且Burger等(1999年)就指出，HRT對(duì)陰道和外陰鱗狀細(xì)胞癌患者無不良影響，因此外陰癌和陰道癌患者均可應(yīng)用HRT，而不增加其復(fù)發(fā)率。

綜上所述，對(duì)于婦科惡性腫瘤患者能否使用HRT，目前認(rèn)為婦科惡性腫瘤患者面對(duì)的主要問題是殘留癌細(xì)胞和新的激素依賴性疾病誘導(dǎo)潛在的刺激[36]。然而子宮頸癌，卵巢漿液性乳頭狀上皮癌和鱗狀細(xì)胞癌，外陰鱗狀細(xì)胞癌等常見的婦科惡性腫瘤，大多非雌激素依賴性腫瘤。除子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤為HRT禁忌證外，目前證據(jù)未顯示出HRT的不利影響。婦科惡性腫瘤患者卵巢功能去勢(shì)后，為改善生命質(zhì)量是否采用HRT，必須充分權(quán)衡利弊。

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