鹽酸伊立替康的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

郭 晨(綜述),安云婷(審校)

(1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部2008級(jí);2.江西省婦幼保健院腫瘤科,南昌330006)

伊立替康(CPT-11,irinotecan)是屬于細(xì)胞毒類抗癌藥物中的喜樹堿類,于20世紀(jì)80年代開始研究并逐步闡明機(jī)制。目前,已應(yīng)用于胃癌、宮頸癌、肺癌等的治療?，F(xiàn)主要對(duì)CPT-11的藥物特點(diǎn)和臨床應(yīng)用進(jìn)行闡述。

1 CPT-11的分子結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

研究表明,多種腫瘤細(xì)胞,特別是結(jié)腸癌、宮頸癌、卵巢癌等細(xì)胞內(nèi)的拓?fù)涿?TopoⅠ)含量大大高于正常組織,尤其在S期腫瘤細(xì)胞中活性大幅提高[1],因此,抑制TopoⅠ的藥物可以選擇性地抑制增殖期腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制。這為CPT-11的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

CPT-11以兩種動(dòng)態(tài)平衡形式存在:一種是內(nèi)酯形式,一種是羧基形式。其中羧基形式為CPT-11的活化形式(SN-38),其抗癌活性為CPT-11的100～1000倍。這一反應(yīng)的平衡常數(shù)依賴于 pH值,在酸性環(huán)境下,偏向內(nèi)酯形式存在(CPT-11)[2]。

2 藥物代謝及不良反應(yīng)

2.1 CPT-11的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

CPT-11在體內(nèi)主要經(jīng)肝腸循環(huán)進(jìn)行代謝,分解產(chǎn)物為 4個(gè),分別是 SN-38、SN-38 G、APC以及NPC。CPT-11主要消除途徑為經(jīng)肝腸循環(huán)。Chabot G.G.等[3]的試驗(yàn)表明,不論藥物的劑量和給藥方式,CPT-11的體內(nèi)代謝過(guò)程表現(xiàn)為二室或三室模型,而且在研究的劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)為線性藥代動(dòng)力學(xué)特征。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 延遲性腹瀉

延遲性腹瀉是CPT-11主要不良反應(yīng),發(fā)生率約為20%。研究表明,這種腹瀉主要與CPT-11的代謝有關(guān)。腸道菌群中存在β-葡萄糖醛酸酶將無(wú)活性的SN-38G再次轉(zhuǎn)化為有活性的SN-38,使其在腸道內(nèi)蓄積,導(dǎo)致腸黏膜損害[4]。報(bào)道稱,尿苷二磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)移酶等位基因表型陽(yáng)性的患者與延遲性腹瀉正相關(guān),此基因可作為預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的指標(biāo)[5]。目前,對(duì)癥治療主要以口服洛哌丁胺為主。有學(xué)者還指出必要時(shí)采用有警惕性或預(yù)防性監(jiān)測(cè),以降低死亡率[3]。

2.2.2 骨髓抑制

骨髓抑制發(fā)生率的20%～50%,主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少,聯(lián)合用藥時(shí)更明顯。Ⅳ度骨髓抑制(主要是中性粒細(xì)胞減少)的發(fā)生率約為9.5%。目前的研究主要集中在骨髓抑制的發(fā)生和基因多態(tài)性之間的關(guān)系。尿苷二磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)等位基因也可以作為預(yù)測(cè)毒性的指標(biāo)[6]。

3 臨床應(yīng)用

目前,CPT-11已應(yīng)用于各種實(shí)體腫瘤,多項(xiàng)體外和體內(nèi)用藥實(shí)驗(yàn)表明,CPT-11對(duì)于各種腫瘤株都有廣譜抗癌作用。

3.1 作用于結(jié)直腸癌

既往晚期大腸癌化療療效較差。自從90年代CPT-11應(yīng)用于結(jié)直腸癌后,轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌的近期有效率及生存期都得到了顯著提高。

K?hne C.H.等[7]對(duì)430例晚期大腸癌患者進(jìn)行Ⅲ期臨床研究,將其分為2組,1組接受5-FU聯(lián)合亞葉酸鈣的治療,試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合CPT-11治療。結(jié)果顯示2組中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為6.4個(gè)月和8.5個(gè)月,中位生存期分別為16.9個(gè)月和20.1個(gè)月,試驗(yàn)組的客觀反應(yīng)率為62.0%,研究證明CPT-11確實(shí)可作為大腸癌的一線化療藥物。Recchia F.等[8]對(duì)35例已經(jīng)接受過(guò)5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者給予Ⅱ期臨床試驗(yàn)(CPT-11+5-Fu?L-1),35位患者的不良反應(yīng)都在可檢測(cè)的范圍內(nèi),其中完全緩解(CR)=7(20.0%),穩(wěn)定(SD)=11(31.4%),進(jìn)展(PD)=17(48.5%),中位生存期14個(gè)月,說(shuō)明這種CPT-11+5-Fu/LV的療法可作為預(yù)后較差的大腸癌患者的有效藥物。胡文蔚等[9]對(duì)31位轉(zhuǎn)移性大腸癌患者使用CPT-11聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣雙周方案進(jìn)行治療,在30例可評(píng)價(jià)療效的患者中,CR=1例(3.33%),部分緩解(PR)=9例(30.0%),SD=11例(36.67%),PD=9例(30%),有效率(RR)為 33.33%,疾病控制率(DCR)為70.00%。同樣提示由CPT-11組成的方案治療晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌療效肯定。

3.2 作用于肺癌

3.2.1 小細(xì)胞肺癌

小細(xì)胞肺癌(SCLC)的發(fā)生率占肺癌總發(fā)生率的5%～20%,具有惡性程度高、進(jìn)展快等特點(diǎn)。依托泊甙(VP-16)聯(lián)合鉑類的方案是治療廣泛期SCLC(SCLC-ED)的標(biāo)準(zhǔn)方案,但其中位生存時(shí)間較短。然而,近年在對(duì) CPT-11研究時(shí)發(fā)現(xiàn)其在SCLC-ED的治療中的療效優(yōu)于或相當(dāng)于VP-16聯(lián)合鉑類[10]。

Hermes A.等[11]對(duì)209例SCLC-ED患者進(jìn)行雙盲分組(患者的基本疾病及特征分組平衡)。一組105例接受了IC方案(CPT-11 175 mg?m-2,CBP AUC=4,d1,21 d為1個(gè)療程,共4個(gè)療程)的治療,另一組104例接受了EC方案(VP-16 120 mg?m-2,口服第1-5天,CBP AUC=4,iv,d 1,21 d為1個(gè)療程,共4個(gè)療程)的治療。結(jié)果顯示,2組中位生存期分別為8.5個(gè)月與7.1個(gè)月(P＜0.01)。所有患者中共25例獲CR,IC組與EC組分別為18例與7例(P＜0.05)。2組患者的Ⅲ或Ⅳ度貧血及粒細(xì)胞減少的發(fā)生率相似,但血小板減少癥在接受 EC方案治療者中更為常見(jiàn)。生活質(zhì)量調(diào)查顯示,接受2種方案治療后患者的功能及癥狀緩解均具顯著改善。60%～70%患者的呼吸困難、疼痛和睡眠問(wèn)題都有所改善,但接受IC方案治療者的癥狀改善更顯著(P＜0.05)。相比 EC方案,IC方案更延長(zhǎng)了SCLC-ED患者的生存期并提高了患者生活質(zhì)量。金時(shí)代等[12]對(duì) 31位 SCLC患者行CPT-11聯(lián)合DDP方案治療(CPT-11 60 mg?m-2,iv,d 1、d 8、d 15;DDP 25 mg ?m-2,iv,d 1、d 2、d 3;每 28 天為 1個(gè)療程?；?個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效)。療程結(jié)束后,CR=4例,PR=15例,SD=5例,PD=7例,近期有效率為61.3%,表明CPT-11聯(lián)合DDP方案治療SCLC療效確切。

3.2.2 非小細(xì)胞肺癌

國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)進(jìn)行CPT-11聯(lián)合DDP治療的研究,張相茹等[13]對(duì)36例NSCLC的患者進(jìn)行了CPT-11的治療研究(CPT-11 60 mg?m2,iv,d1,d 8,d 15;DDP 80 mg?m-2,iv,d1),初治組有效率為29.2%,復(fù)治組的有效率為9.1%,耐受性好,認(rèn)為CPT-11治療NSCLC療效較好,但應(yīng)深入研究。Oshita F.等[14]報(bào)道,應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合CPT-11治療晚期NSCLC患者共46例,均為Ⅲ期或Ⅳ期患者,CPT-11 60 mg?m-2,紫杉醇160 mg?m-2,2周為1個(gè)療程。其中39例患者接受4～6周期化療,5例患者由于疾病進(jìn)展,2例患者由于發(fā)生2級(jí)肺炎均中斷治療。Ⅱ度貧血、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、膽紅素升高發(fā)生率分別為 4.0%、0.5%、1.0%與0.5%,總體反應(yīng)率為45.6%,中位生存期為355 d,1年生存率為47.8%。認(rèn)為紫杉醇聯(lián)合CPT-11治療晚期NSCLC安全、有效。

3.3 作用于惡性膠質(zhì)瘤

惡形膠質(zhì)瘤約占神經(jīng)膠質(zhì)瘤的51.9%,其惡性程度較高,5年生存率為30%左右。膠質(zhì)瘤的治療,通常是切除后給予放療,對(duì)于化療,盡管有Ⅱ期臨床研究已經(jīng)表明多個(gè)藥物在治療惡性膠質(zhì)瘤中的價(jià)值,如他莫昔芬、帕尼特西等[15]。但是,許多原先看起來(lái)很有希望的藥物卻沒(méi)有被后期臨床試驗(yàn)研究所證實(shí)。這是因?yàn)槌四[瘤對(duì)細(xì)胞毒性藥物的耐受性是由多種因素所決定,還包括外在的血腦屏障、腦腫瘤屏障等。

Fridman H.S.等[16]對(duì)8例復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行早期研究,證實(shí)有17%的反應(yīng)率和54%的疾病穩(wěn)定率,平均生存時(shí)間為44周,效果較滿意。Prados M.D.[17]對(duì)51位可監(jiān)測(cè)的惡性膠質(zhì)瘤患者應(yīng)用CPT-11(350 mg?m-2,包括38例原始膠質(zhì)瘤和13例惡性膠質(zhì)瘤),6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率只有15.7%和23%,認(rèn)為CPT-11對(duì)于膠質(zhì)瘤的預(yù)后似乎與抗癲癇藥沒(méi)有太大區(qū)別。因此,它應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的治療還有待深入研究。

3.4 作用于胃癌

胃癌在世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率都非常高,5年生存率在23%左右。手術(shù)作為早期的治療手段已經(jīng)普及,然而對(duì)于晚期患者延長(zhǎng)生命的化療方案卻不盡人意,目前,以氟尿嘧啶類化合物為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案已取得一定效果。

Souglakos J.等[18]對(duì)32例晚期胃癌患者采用CPT-11聯(lián)合 L-OH(奧沙利鉑)化療(CPT-11 200 mg?m-2,iv,d 1;L-OHP 85 mg?m-2,iv,d 2;21 d為1個(gè)療程)。結(jié)果顯示CR=1例(3.1%),PR=15例(46.9%),SD=8例(25%),PD=8例(25%),OR=16例(50%),中位生存期為5.5個(gè)月。主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞下降、貧血和延遲性腹瀉,發(fā)生率分別為18.6%、6.2%和6.2%。研究認(rèn)為這種方案安全可靠,可以作為晚期胃癌的一線化療方案。Assersohn L.等[19]運(yùn)用 5-FU/CPT-11方案治療38例難治性的進(jìn)展期食管癌及胃癌后發(fā)現(xiàn),總反應(yīng)率(ORR)可達(dá)29.0%,中位生存期為6.4個(gè)月。研究認(rèn)為,5-FU/CPT-11方案可用于治療經(jīng)過(guò)鉑類等化療藥物治療的難治性食管癌及胃癌的二線化療方案。Farhat F.S.[20]回顧分析多篇CPT-11單藥或聯(lián)合治療胃癌的文章,均提示其有較好的療效,單藥反應(yīng)率為14%～23%,中疾病位進(jìn)展時(shí)間3個(gè)月,中位總體生存時(shí)間7個(gè)月;聯(lián)合治療反應(yīng)率為45%～70%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間4～6個(gè)月,中位總體生存時(shí)間可達(dá)10.58個(gè)月。研究認(rèn)為以CPT-11為基礎(chǔ)的化療方案安全有效,血液學(xué)和消化系統(tǒng)毒性反應(yīng)均可耐受,可作為治療晚期胃癌的一線方案。

3.5 作用于婦科腫瘤

3.5.1 宮頸癌

宮頸癌發(fā)病率居?jì)D科腫瘤首位,主要治療手段有手術(shù)、放療、化療以及綜合治療。近年來(lái)新輔助化療(NAC)越來(lái)越多的被應(yīng)用于臨床。王常玉等[21]對(duì)46例宮頸癌患者采用了CPT-11聯(lián)合DDP方案治療(CPT-11 60 mg ? m-2,iv,d 1、d 8、d 15;DDP 60 mg?m-2,iv,d 1、d 28),結(jié)果顯示,41例Ⅰb～Ⅲb患者采用該方案新輔助化療1～2療程后,CR=4例(9.18%),PR=30例(73.12%),SD=7例(17.11%),PD=0例,OR=9例(21.9%),化療前Ⅱb期和Ⅲb期患者共29例不能手術(shù),化療后20例患者的宮旁至盆壁無(wú)瘤間隙≥3 cm而行根治性子宮切除術(shù),可手術(shù)率為69%。5例復(fù)發(fā)患者在化療4～6個(gè)療程后,結(jié)果顯示CR=1例,PR=2例,SD=2例,PD=0例,OR=3例。該研究顯示CPT-11為晚期患者贏得了手術(shù)時(shí)機(jī),改善了患者治療后的生活質(zhì)量。Tsuda H.等[22]將 CPT-11聯(lián)合Nedaplatin(奈達(dá)鉑)方案用于治療27例晚期及復(fù)發(fā)的宮頸癌患者(Ⅳ期宮頸癌占7例,復(fù)發(fā)宮頸癌占20例)時(shí)發(fā)現(xiàn),CR=2例(7%),PR=14例(52%),OR=16例(59%)(95%可信區(qū)間39%～78%),在復(fù)發(fā)的患者當(dāng)中,中位生存期達(dá)415 d。研究認(rèn)為,CPT-11對(duì)于晚期和復(fù)發(fā)的宮頸癌治療十分有效,并且大多數(shù)患者均可耐受。

3.5.2 卵巢腫瘤

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中惡性程度和病死率最高,5年生存率在30%左右。雖然二線的藥物較多,如三苯氧胺,阿霉素脂質(zhì)體,六甲蜜胺等,但總有效率徘徊在10%～20%。尋找到有效的化療藥物迫在眉睫。

苑樹俐等[23]用CPT-11聯(lián)合DDP方案治療82例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者,結(jié)果顯示試驗(yàn)組CA-125下降率22%,病灶縮小率28%,1年生存率70%。對(duì)照組分別為10%、7%、33%。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究者認(rèn)為CPT-11聯(lián)合DDP治療復(fù)發(fā)性卵巢癌療效顯著。該研究還發(fā)現(xiàn),CPT-11對(duì)卵巢透明細(xì)胞癌的療效(50%)明顯高于漿液性卵巢癌(7%)。王煒俊等[24]對(duì)20例復(fù)發(fā)性卵巢癌采用 DDP 20 mg?m-2,iv,d 1;CPT-11 60 mg?m-2,iv,d 1、d 8、d 15;28 d 為 1個(gè)療程。每例化療均持續(xù) 3個(gè)療程以上。20例化療患者OR=15例(75%),其中 CR=2例(10%),PR=13例(65%)。

Matsumoto K.等[25]對(duì)28例對(duì)紫杉醇和鉑類耐藥(抵抗)的卵巢上皮癌患者采用CPT-11治療,結(jié)果OR=8例(29%),其中CR=2例,PR=6例,只有3例患者出現(xiàn)了Ⅳ度骨髓抑制。他們認(rèn)為,CPT-11化療對(duì)鉑類或紫杉醇耐藥患者的安全有效。Nishio S.等[26]應(yīng)用CPT-11和 VP-16治療鉑類耐藥的卵巢上皮性癌患者也取得了類似結(jié)果,所有27例患者中,CR=1例,PR=11例,OR=12例,表明CPT-11可作為耐藥性的卵巢上皮腫瘤患者的化療方案,大多數(shù)患者均可耐受。

Nishino K.等[27]對(duì)20例經(jīng)滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的卵巢透明細(xì)胞腺癌(ovarian clear cell adenocarcinoma,OCCA)的患者進(jìn)行CPT-MMC方案化療,并且將療效與1983年至1995年該研究中心接受PAC方案(環(huán)磷酰胺,阿霉素,順鉑)的 OCCA患者進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)5年生存率有明顯差異,分別為95%和63%(P=0.042)。研究提示,CPT-11對(duì)OCCA患者療效較確切,可作為術(shù)后的一線化療方案。

4 結(jié)語(yǔ)和展望

目前,雖對(duì)CPT-11的研究已報(bào)道較多,對(duì)其結(jié)構(gòu)、代謝途徑、不良反應(yīng)等方面也已基本了解,但對(duì)于實(shí)體瘤的總體生存率研究以及藥效的研究還是不夠的,特別是對(duì)于婦科腫瘤的研究多局限在Ⅱ期的臨床試驗(yàn)。這些都還需要進(jìn)一步的前瞻性研究。

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