發(fā)作性睡病的中西醫(yī)治療進(jìn)展

王偉 馬融

發(fā)作性睡病(narcolepsy)由Gelineau于1880年首先描述，又稱(chēng)為Gelineau癥候群[1]。其主要表現(xiàn)是突然發(fā)生的、為時(shí)短暫的、反復(fù)發(fā)作的、不可抗拒的睡眠，多伴有一種或數(shù)種癥狀，包括猝倒癥、睡癱癥和入睡幻覺(jué)，也稱(chēng)為發(fā)作性睡病四聯(lián)征[2]。本病可歸于中醫(yī)的多寐、暈厥、嗜睡、嗜臥等范疇。發(fā)作性睡病為睡眠障礙的一種，多于兒童或青年期起病，發(fā)病率較高，男女發(fā)病率相似，國(guó)內(nèi)約為0.3%，美國(guó)、西歐、日本大約為0.16%～0.18%[3]。現(xiàn)就近5年來(lái)中西醫(yī)對(duì)發(fā)作性睡病的治療概述如下。

1 西醫(yī)治療

對(duì)于已經(jīng)影響到正常學(xué)習(xí)和生活的發(fā)作性睡病患者，需要選用藥物治療，主要是一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥和抗抑郁藥。

1.1 中樞興奮劑

傳統(tǒng)中樞興奮劑包括苯丙胺(amphetamine，安非他明)、哌醋甲酯(methylphenidate，利他林)、馬吲哚(mazindo)和匹莫林(Pemoline)等。這類(lèi)藥物可以促進(jìn)多巴胺的釋放、增加突觸間隙去甲腎上腺素及5-羥色胺的水平，同時(shí)抑制這些神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取。并增強(qiáng)食欲素對(duì)腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)(ARAS)的興奮作用，故可提高覺(jué)醒程度。李忠[4]予哌醋甲酯10 mg，每日3次口服，后漸增至20 mg，每日3次診治發(fā)作性睡病。伴猝倒發(fā)作者同時(shí)給阿米替林25 mg，睡前口服。服藥后癥狀均明顯緩解。

呂云輝等[5]予鹽酸哌甲酯(利他林)5 mg早、午各1次，于上課前30分鐘口服；氯丙咪嗪(安拿芬尼)12.5 mg睡前30分鐘口服，治療發(fā)作性睡病，效果明顯?；颊呱险n很少犯困，白天精力明顯改善；激動(dòng)時(shí)渾身發(fā)軟的現(xiàn)象消失，情緒明顯好轉(zhuǎn)，未再發(fā)生睡癱。但服利他林3周后，自覺(jué)藥效有所下降，將早晨藥量增加至10 mg后，效果良好。

莫達(dá)非尼是一種新型的種屬興奮α1受體激動(dòng)劑，作為非苯丙胺類(lèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮劑，主要用于治療與嗜睡有關(guān)的白天過(guò)度睡眠[6]。成人每日清晨200 mg頓服，400 mg雖不增加不良反應(yīng)，但療效與200 mg相當(dāng)。研究發(fā)現(xiàn)，成人每天200 mg、400 mg、600 mg的劑量均耐受良好，當(dāng)劑量增至800 mg時(shí)，出現(xiàn)高血壓和脈率增快，因此建議莫達(dá)非尼最大安全劑量為每天600 mg。

欒家杰等[7]提出莫達(dá)非尼中樞興奮作用機(jī)制可能與其使小鼠大腦皮層谷氨酸含量明顯升高有關(guān)。該藥的半衰期達(dá)15小時(shí)，推薦使用劑量為100～400 mg，每日l(shuí)次，對(duì)個(gè)別療效不夠強(qiáng)的患者，可與小劑量的哌醋甲酯合用。與傳統(tǒng)的中樞興奮劑不同，傳統(tǒng)中樞興奮劑其成癮性、耐受性和不良反應(yīng)限制了它們的廣泛應(yīng)用。本品不直接促進(jìn)多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)等的釋放，而可能通過(guò)激活下丘腦覺(jué)醒中樞、興奮下丘腦食欲素能神經(jīng)元以及作用于DA轉(zhuǎn)運(yùn)體(結(jié)合親和力為μmol/L水平)降低DA的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝等機(jī)制，從而呈現(xiàn)催醒作用。

阿莫達(dá)非尼(armodafinil)為莫達(dá)非尼R構(gòu)型單一異構(gòu)體，作用機(jī)制與莫達(dá)非尼類(lèi)似，已于2006年5月獲美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于發(fā)作性嗜睡、睡眠時(shí)呼吸暫停綜合征以及工作倒班所致睡眠紊亂的治療[8]。

1.2 抗抑郁藥

傳統(tǒng)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥如丙咪嗪、去甲丙咪嗪和氯丙咪嗪等都是最早用于治療發(fā)作性猝倒的藥物。它們通過(guò)抑制單胺的再攝取而抑制異?？焖賱?dòng)眼睡眠(REM)的發(fā)生，從而改善猝倒癥狀。其療效確實(shí)可靠，但該類(lèi)藥物的特異性不強(qiáng)，有抗膽堿能效應(yīng)，導(dǎo)致患者目干、視物模糊、心慌及性功能下降。有些制劑還有抗組胺效應(yīng)，易導(dǎo)致鎮(zhèn)靜及體位性低血壓。

新型的抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑如氟西汀(百憂解)、帕羅西汀均用于治療發(fā)作性睡病，但抗猝倒所需的劑量多高于抗抑郁的劑量，且效果弱于三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥。

文拉法辛(venlaraxine，博樂(lè)欣)具有抑制腎上腺能及5-羥色胺再攝取的雙重作用，在低于抗抑郁的劑量時(shí)即可發(fā)揮強(qiáng)的抗猝倒作用，且影響性功能的副作用很小，同時(shí)還有輕微的促醒作用。在美國(guó)的部分睡眠中心，該藥已成為治療發(fā)作性睡病的一線藥物。

袁強(qiáng)[9]用百憂解(鹽酸氟西汀)治療發(fā)作性睡病，首始劑量10 mg，每天1次，服藥5天后，發(fā)作明顯減少，每天只發(fā)2～3次，再加大百憂解劑量至20 mg，每天1次，半個(gè)月后發(fā)作消失，白天精力充沛。故氟西汀是治療猝倒發(fā)作有效而安全的藥物，完全可以替代三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑。

1.3 其他類(lèi)

γ-羥丁酸鈉[8](sodium oxybate)是一種古老的麻醉藥，1979年即有報(bào)道用其治療發(fā)作性嗜睡病，但是有關(guān)其治療發(fā)作性嗜睡病的一系列大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)于近年才得以完成。試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥通過(guò)興奮GABA-B受體而發(fā)揮抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，能夠顯著增加慢波睡眠(SWS)及快速動(dòng)眼睡眠(REM)的比例及改善夜間睡眠和猝倒。它是唯一對(duì)嗜睡及猝倒均有較強(qiáng)療效的藥物，已于2002年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療發(fā)作性嗜睡病。

2 中醫(yī)治療

2.1 中藥治療

補(bǔ)氣升陽(yáng)：柴茂山[10]認(rèn)為基本病機(jī)是清陽(yáng)之氣不升，陰陽(yáng)二氣不相順接。創(chuàng)升清醒腦湯(組成：葛根、菊花、升麻、柴胡、丹參、川芎、藿香、薄荷、石菖蒲)，升清醒腦、開(kāi)竅醒神，并結(jié)合臨床分為痰濕內(nèi)阻、瘀血內(nèi)阻、肝脾氣滯、中氣虧虛、氣血不足、心腎陽(yáng)虛6型，隨證加減對(duì)患者進(jìn)行系統(tǒng)的臨床觀察，其有效率近期達(dá)93.15%，遠(yuǎn)期達(dá)97.79%。曹艷杰等[11]自擬補(bǔ)氣輕身湯，方藥：黃芪30 g，黨參30 g，白術(shù)20 g，桂枝20 g，茯苓30 g，蒼術(shù)15 g，薏苡仁30 g，石菖蒲20 g，郁金20 g，葛根30 g，木香12 g，制半夏12 g，陳皮15 g，香櫞15 g。胸悶、氣短喘促加瓜蔞20 g，薤白15 g。水煎服，每日1劑，日服2次，7天為一療程，最多治療3個(gè)療程，療效明顯。

溫補(bǔ)腎陽(yáng)：徐慶等[12]認(rèn)為陽(yáng)虛所致，因陽(yáng)主動(dòng)，陰主靜，陰盛故多寐。運(yùn)用溫補(bǔ)腎陽(yáng)法治療多寐，方藥附子湯加味：附子、桂枝、人參、白術(shù)。中陽(yáng)不足者加干姜，甘草。氣虛下陷者加炙黃芪、柴胡、升麻，收到較好效果。

醒脾化濕：劉同珍等[13]以醒脾化濕湯治療嗜眠癥。處方：白術(shù)、茯苓各30～60 g，白豆蔻、石菖蒲各12 g，佩蘭20 g，厚樸10 g，車(chē)前子包煎10～20 g。脾氣虛者加黃芪30 g，黨參15 g；痰濕內(nèi)困者加法半夏12 g，生姜6 g；濕郁化熱、或肝膽濕熱者加梔子、黃芪各10 g；脾腎陽(yáng)虛者加制附子先煎6～20 g；心陽(yáng)虛者加桂枝10 g(或肉桂6 g)，甘草6 g；心氣不足者加黨參、生酸棗仁各15 g。每天l劑，加水煎取汁400 ml，上、下午各服200 ml，連服10劑為l療程。困倦消除后改隔天l劑，以4～8劑鞏固療效。療效顯著。

郭偉偉[14]用藿香正氣丸治療濕困多寐，口服藿香正氣丸，每日3次，每次3 g(前3天藥量加倍，即每次6 g)，療程5～20天，病情明顯好轉(zhuǎn)則再加服2～7天，療程內(nèi)無(wú)效則停藥。臨床以癥狀緩解為判定標(biāo)準(zhǔn)，療效顯著。

調(diào)理脾胃為主：易獻(xiàn)春等[15]認(rèn)為本病發(fā)作與脾胃有關(guān)。其病性為本虛標(biāo)實(shí)：本為脾胃氣虛，陽(yáng)虛不展，標(biāo)為痰濕內(nèi)滯，郁而化熱；多由七情過(guò)激，起居失宜，飲食不節(jié)，而致陰陽(yáng)失和而發(fā)病。四君子湯健脾和胃而治本，溫膽湯祛痰濕、清痰熱而治標(biāo)。予四君子湯合溫膽湯加減治療發(fā)作性睡病，處方：生曬參15 g、竹茹15 g、法半夏10 g、赤茯苓10 g、枳殼10 g、陳皮10 g、膽星10 g、石菖蒲10 g、薏苡仁10 g、白蔻仁10 g、白術(shù)10 g、炙遠(yuǎn)志10 g、炙甘草10 g。每日1劑，分兩次服。1個(gè)月為1個(gè)療程。結(jié)果治療3個(gè)療程后，效果明顯。

2.2 針灸治療

王惠等[16]以針刺治療發(fā)作性睡病，按中醫(yī)辨證分為痰濕困擾與脾腎陽(yáng)虛兩型。治療方法：主穴為百會(huì)、人中、風(fēng)池、內(nèi)關(guān)、神門(mén)、申脈、照海。配穴為痰濕困擾者加豐??；脾腎陽(yáng)虛者加足三里、三陰交。人中、照海用捻轉(zhuǎn)提插瀉法，申脈用捻轉(zhuǎn)提插補(bǔ)法，其余穴用平補(bǔ)平瀉手法，留針50分鐘，每日1次，連續(xù)治療3周。取得良好效果。

慈勤仁等[17]用毫針先針刺風(fēng)池、風(fēng)府、天柱，得氣后起針。再令患者仰臥位，取水溝、印堂，分別向鼻中隔方向及鼻根方向平刺，針用瀉法，當(dāng)兩眼流淚或濕潤(rùn)時(shí)即起針。然后針內(nèi)關(guān)及上星透百會(huì)，以局部均有明顯酸麻脹感時(shí)留針15分鐘，以瀉法行針后再留針15分鐘起針。隨證加減：痰濕內(nèi)困者補(bǔ)陰陵泉，瀉豐隆；脾氣不足者補(bǔ)足三里；肝膽濕熱者瀉陽(yáng)陵泉；脾腎陽(yáng)虛者灸命門(mén)；心氣不足者補(bǔ)神門(mén)。諸穴合用，終達(dá)醒神開(kāi)竅之目的，每日針刺治療1次，15日為1療程。本組病例經(jīng)過(guò)治療后，療效顯著，遠(yuǎn)期療效鞏固。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

張澤玫[18]以健脾飲輔助治療80例兒童發(fā)作性睡病，將患兒分為兩組，對(duì)照組僅給予西藥對(duì)癥治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用中藥健脾飲治療(方藥組成：炒白術(shù)3～6 g，黃芪9～18 g，雞內(nèi)金3～6 g，黃精6～12 g，橘紅3～6 g)。每日1劑，水煎2次，取汁100～200 ml，視年齡大小分2～4次口服，30天為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程后，統(tǒng)計(jì)近期療效，隨訪2年統(tǒng)計(jì)遠(yuǎn)期療效。近期療效差異有顯著性(P<0.01)，遠(yuǎn)期臨床療效差異也有顯著性(P<0.05)，應(yīng)用健脾飲輔助治療兒童發(fā)作性睡病可提高臨床療效。

武宏等[19]治療一患者，其曾就診某西醫(yī)院，診斷為發(fā)作性睡病，予哌醋甲酯5 mg，每日2次，口服，效果不佳，故來(lái)我院診治。辨證運(yùn)用二陳湯加味(清半夏9 g，陳皮12 g，茯苓12 g，石菖蒲12 g，厚樸12 g，薏苡仁9 g，甘草6 g)每日1劑，水煎服。西藥守上繼服。經(jīng)治1月后患者癥狀明顯減輕，體重未再增加。效不更方，鞏固治療兩月后短暫性睡眠發(fā)作癥狀消失。

4 結(jié)論與展望

發(fā)作性睡病是一種具有特殊臨床表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)制尚不明確的睡眠疾患，嚴(yán)重影響人們的健康及生活工作。目前傳統(tǒng)的治療發(fā)作性睡病的藥物臨床療效肯定，但都有或多或少的不良反應(yīng)，新藥開(kāi)發(fā)如莫達(dá)非尼國(guó)產(chǎn)制劑治療發(fā)作性睡病的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，但其他藥物的研發(fā)及引進(jìn)工作尚待進(jìn)一步努力。

中醫(yī)治療發(fā)作性睡病有一定的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)是運(yùn)用中醫(yī)基礎(chǔ)理論，平調(diào)陰陽(yáng)，以臟腑經(jīng)絡(luò)辨證體系為指導(dǎo)，在調(diào)整睡眠和精神狀態(tài)方面副作用小。中醫(yī)中藥具有雙向調(diào)節(jié)的作用，其機(jī)理在于異病同治，逍遙散雙向調(diào)治失眠與嗜眠，表面看癥狀相反，然而其病機(jī)均為肝郁所致[20]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“肝郁”之證，包括了情緒和精神刺激所誘發(fā)的各種病理變化。針灸治療此病同樣有雙向調(diào)節(jié)作用，陰陽(yáng)蹺脈，循行起止使得二者相交關(guān)系密切；陰陽(yáng)蹺脈，病變改變使得二者出現(xiàn)陰陽(yáng)失調(diào)。針刺陰陽(yáng)蹺脈上的腧穴可以起到調(diào)節(jié)陰陽(yáng)，達(dá)到陰陽(yáng)動(dòng)態(tài)平衡，故對(duì)不寐與多寐癥有很好的療效[21]。由此，臨床上治療失眠的方法，同樣可以辨證的用于治療多寐癥，從而擴(kuò)展了治療發(fā)作性睡病的思路。

在研制開(kāi)發(fā)療效好、選擇性強(qiáng)、副作用更少的發(fā)作性嗜睡睡病新藥的同時(shí)，更應(yīng)重視中醫(yī)診療發(fā)作性睡病的研究，目前有關(guān)采用中西醫(yī)結(jié)合方法和中藥治療同時(shí)配合針灸治療方法的文獻(xiàn)研究及報(bào)道較少，今后可在此方面做對(duì)照研究，包括進(jìn)行大樣本循證醫(yī)學(xué)研究，制定統(tǒng)一規(guī)范的證候標(biāo)準(zhǔn)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，體現(xiàn)中醫(yī)療效的科學(xué)性，將有效的方藥制成成藥推廣使用。

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