發(fā)作性睡病的中西醫(yī)治療進展

王偉 馬融

發(fā)作性睡病(narcolepsy)由Gelineau于1880年首先描述，又稱為Gelineau癥候群[1]。其主要表現(xiàn)是突然發(fā)生的、為時短暫的、反復發(fā)作的、不可抗拒的睡眠，多伴有一種或數(shù)種癥狀，包括猝倒癥、睡癱癥和入睡幻覺，也稱為發(fā)作性睡病四聯(lián)征[2]。本病可歸于中醫(yī)的多寐、暈厥、嗜睡、嗜臥等范疇。發(fā)作性睡病為睡眠障礙的一種，多于兒童或青年期起病，發(fā)病率較高，男女發(fā)病率相似，國內(nèi)約為0.3%，美國、西歐、日本大約為0.16%～0.18%[3]?，F(xiàn)就近5年來中西醫(yī)對發(fā)作性睡病的治療概述如下。

1 西醫(yī)治療

對于已經(jīng)影響到正常學習和生活的發(fā)作性睡病患者，需要選用藥物治療，主要是一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥和抗抑郁藥。

1.1 中樞興奮劑

傳統(tǒng)中樞興奮劑包括苯丙胺(amphetamine，安非他明)、哌醋甲酯(methylphenidate，利他林)、馬吲哚(mazindo)和匹莫林(Pemoline)等。這類藥物可以促進多巴胺的釋放、增加突觸間隙去甲腎上腺素及5-羥色胺的水平，同時抑制這些神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取。并增強食欲素對腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)(ARAS)的興奮作用，故可提高覺醒程度。李忠[4]予哌醋甲酯10 mg，每日3次口服，后漸增至20 mg，每日3次診治發(fā)作性睡病。伴猝倒發(fā)作者同時給阿米替林25 mg，睡前口服。服藥后癥狀均明顯緩解。

呂云輝等[5]予鹽酸哌甲酯(利他林)5 mg早、午各1次，于上課前30分鐘口服；氯丙咪嗪(安拿芬尼)12.5 mg睡前30分鐘口服，治療發(fā)作性睡病，效果明顯?；颊呱险n很少犯困，白天精力明顯改善；激動時渾身發(fā)軟的現(xiàn)象消失，情緒明顯好轉(zhuǎn)，未再發(fā)生睡癱。但服利他林3周后，自覺藥效有所下降，將早晨藥量增加至10 mg后，效果良好。

莫達非尼是一種新型的種屬興奮α1受體激動劑，作為非苯丙胺類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮劑，主要用于治療與嗜睡有關的白天過度睡眠[6]。成人每日清晨200 mg頓服，400 mg雖不增加不良反應，但療效與200 mg相當。研究發(fā)現(xiàn)，成人每天200 mg、400 mg、600 mg的劑量均耐受良好，當劑量增至800 mg時，出現(xiàn)高血壓和脈率增快，因此建議莫達非尼最大安全劑量為每天600 mg。

欒家杰等[7]提出莫達非尼中樞興奮作用機制可能與其使小鼠大腦皮層谷氨酸含量明顯升高有關。該藥的半衰期達15小時，推薦使用劑量為100～400 mg，每日l次，對個別療效不夠強的患者，可與小劑量的哌醋甲酯合用。與傳統(tǒng)的中樞興奮劑不同，傳統(tǒng)中樞興奮劑其成癮性、耐受性和不良反應限制了它們的廣泛應用。本品不直接促進多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)等的釋放，而可能通過激活下丘腦覺醒中樞、興奮下丘腦食欲素能神經(jīng)元以及作用于DA轉(zhuǎn)運體(結(jié)合親和力為μmol/L水平)降低DA的轉(zhuǎn)運和代謝等機制，從而呈現(xiàn)催醒作用。

阿莫達非尼(armodafinil)為莫達非尼R構(gòu)型單一異構(gòu)體，作用機制與莫達非尼類似，已于2006年5月獲美國食品與藥物管理局(FDA)批準，用于發(fā)作性嗜睡、睡眠時呼吸暫停綜合征以及工作倒班所致睡眠紊亂的治療[8]。

1.2 抗抑郁藥

傳統(tǒng)三環(huán)類抗抑郁藥如丙咪嗪、去甲丙咪嗪和氯丙咪嗪等都是最早用于治療發(fā)作性猝倒的藥物。它們通過抑制單胺的再攝取而抑制異常快速動眼睡眠(REM)的發(fā)生，從而改善猝倒癥狀。其療效確實可靠，但該類藥物的特異性不強，有抗膽堿能效應，導致患者目干、視物模糊、心慌及性功能下降。有些制劑還有抗組胺效應，易導致鎮(zhèn)靜及體位性低血壓。

新型的抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑如氟西汀(百憂解)、帕羅西汀均用于治療發(fā)作性睡病，但抗猝倒所需的劑量多高于抗抑郁的劑量，且效果弱于三環(huán)類抗抑郁藥。

文拉法辛(venlaraxine，博樂欣)具有抑制腎上腺能及5-羥色胺再攝取的雙重作用，在低于抗抑郁的劑量時即可發(fā)揮強的抗猝倒作用，且影響性功能的副作用很小，同時還有輕微的促醒作用。在美國的部分睡眠中心，該藥已成為治療發(fā)作性睡病的一線藥物。

袁強[9]用百憂解(鹽酸氟西汀)治療發(fā)作性睡病，首始劑量10 mg，每天1次，服藥5天后，發(fā)作明顯減少，每天只發(fā)2～3次，再加大百憂解劑量至20 mg，每天1次，半個月后發(fā)作消失，白天精力充沛。故氟西汀是治療猝倒發(fā)作有效而安全的藥物，完全可以替代三環(huán)類抗抑郁劑。

1.3 其他類

γ-羥丁酸鈉[8](sodium oxybate)是一種古老的麻醉藥，1979年即有報道用其治療發(fā)作性嗜睡病，但是有關其治療發(fā)作性嗜睡病的一系列大規(guī)模多中心臨床試驗于近年才得以完成。試驗結(jié)果顯示，該藥通過興奮GABA-B受體而發(fā)揮抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，能夠顯著增加慢波睡眠(SWS)及快速動眼睡眠(REM)的比例及改善夜間睡眠和猝倒。它是唯一對嗜睡及猝倒均有較強療效的藥物，已于2002年獲美國FDA批準，用于治療發(fā)作性嗜睡病。

2 中醫(yī)治療

2.1 中藥治療

補氣升陽：柴茂山[10]認為基本病機是清陽之氣不升，陰陽二氣不相順接。創(chuàng)升清醒腦湯(組成：葛根、菊花、升麻、柴胡、丹參、川芎、藿香、薄荷、石菖蒲)，升清醒腦、開竅醒神，并結(jié)合臨床分為痰濕內(nèi)阻、瘀血內(nèi)阻、肝脾氣滯、中氣虧虛、氣血不足、心腎陽虛6型，隨證加減對患者進行系統(tǒng)的臨床觀察，其有效率近期達93.15%，遠期達97.79%。曹艷杰等[11]自擬補氣輕身湯，方藥：黃芪30 g，黨參30 g，白術20 g，桂枝20 g，茯苓30 g，蒼術15 g，薏苡仁30 g，石菖蒲20 g，郁金20 g，葛根30 g，木香12 g，制半夏12 g，陳皮15 g，香櫞15 g。胸悶、氣短喘促加瓜蔞20 g，薤白15 g。水煎服，每日1劑，日服2次，7天為一療程，最多治療3個療程，療效明顯。

溫補腎陽：徐慶等[12]認為陽虛所致，因陽主動，陰主靜，陰盛故多寐。運用溫補腎陽法治療多寐，方藥附子湯加味：附子、桂枝、人參、白術。中陽不足者加干姜，甘草。氣虛下陷者加炙黃芪、柴胡、升麻，收到較好效果。

醒脾化濕：劉同珍等[13]以醒脾化濕湯治療嗜眠癥。處方：白術、茯苓各30～60 g，白豆蔻、石菖蒲各12 g，佩蘭20 g，厚樸10 g，車前子包煎10～20 g。脾氣虛者加黃芪30 g，黨參15 g；痰濕內(nèi)困者加法半夏12 g，生姜6 g；濕郁化熱、或肝膽濕熱者加梔子、黃芪各10 g；脾腎陽虛者加制附子先煎6～20 g；心陽虛者加桂枝10 g(或肉桂6 g)，甘草6 g；心氣不足者加黨參、生酸棗仁各15 g。每天l劑，加水煎取汁400 ml，上、下午各服200 ml，連服10劑為l療程。困倦消除后改隔天l劑，以4～8劑鞏固療效。療效顯著。

郭偉偉[14]用藿香正氣丸治療濕困多寐，口服藿香正氣丸，每日3次，每次3 g(前3天藥量加倍，即每次6 g)，療程5～20天，病情明顯好轉(zhuǎn)則再加服2～7天，療程內(nèi)無效則停藥。臨床以癥狀緩解為判定標準，療效顯著。

調(diào)理脾胃為主：易獻春等[15]認為本病發(fā)作與脾胃有關。其病性為本虛標實：本為脾胃氣虛，陽虛不展，標為痰濕內(nèi)滯，郁而化熱；多由七情過激，起居失宜，飲食不節(jié)，而致陰陽失和而發(fā)病。四君子湯健脾和胃而治本，溫膽湯祛痰濕、清痰熱而治標。予四君子湯合溫膽湯加減治療發(fā)作性睡病，處方：生曬參15 g、竹茹15 g、法半夏10 g、赤茯苓10 g、枳殼10 g、陳皮10 g、膽星10 g、石菖蒲10 g、薏苡仁10 g、白蔻仁10 g、白術10 g、炙遠志10 g、炙甘草10 g。每日1劑，分兩次服。1個月為1個療程。結(jié)果治療3個療程后，效果明顯。

2.2 針灸治療

王惠等[16]以針刺治療發(fā)作性睡病，按中醫(yī)辨證分為痰濕困擾與脾腎陽虛兩型。治療方法：主穴為百會、人中、風池、內(nèi)關、神門、申脈、照海。配穴為痰濕困擾者加豐??；脾腎陽虛者加足三里、三陰交。人中、照海用捻轉(zhuǎn)提插瀉法，申脈用捻轉(zhuǎn)提插補法，其余穴用平補平瀉手法，留針50分鐘，每日1次，連續(xù)治療3周。取得良好效果。

慈勤仁等[17]用毫針先針刺風池、風府、天柱，得氣后起針。再令患者仰臥位，取水溝、印堂，分別向鼻中隔方向及鼻根方向平刺，針用瀉法，當兩眼流淚或濕潤時即起針。然后針內(nèi)關及上星透百會，以局部均有明顯酸麻脹感時留針15分鐘，以瀉法行針后再留針15分鐘起針。隨證加減：痰濕內(nèi)困者補陰陵泉，瀉豐?。黄獠蛔阏哐a足三里；肝膽濕熱者瀉陽陵泉；脾腎陽虛者灸命門；心氣不足者補神門。諸穴合用，終達醒神開竅之目的，每日針刺治療1次，15日為1療程。本組病例經(jīng)過治療后，療效顯著，遠期療效鞏固。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

張澤玫[18]以健脾飲輔助治療80例兒童發(fā)作性睡病，將患兒分為兩組，對照組僅給予西藥對癥治療，治療組在此基礎上加用中藥健脾飲治療(方藥組成：炒白術3～6 g，黃芪9～18 g，雞內(nèi)金3～6 g，黃精6～12 g，橘紅3～6 g)。每日1劑，水煎2次，取汁100～200 ml，視年齡大小分2～4次口服，30天為1個療程，治療1個療程后，統(tǒng)計近期療效，隨訪2年統(tǒng)計遠期療效。近期療效差異有顯著性(P<0.01)，遠期臨床療效差異也有顯著性(P<0.05)，應用健脾飲輔助治療兒童發(fā)作性睡病可提高臨床療效。

武宏等[19]治療一患者，其曾就診某西醫(yī)院，診斷為發(fā)作性睡病，予哌醋甲酯5 mg，每日2次，口服，效果不佳，故來我院診治。辨證運用二陳湯加味(清半夏9 g，陳皮12 g，茯苓12 g，石菖蒲12 g，厚樸12 g，薏苡仁9 g，甘草6 g)每日1劑，水煎服。西藥守上繼服。經(jīng)治1月后患者癥狀明顯減輕，體重未再增加。效不更方，鞏固治療兩月后短暫性睡眠發(fā)作癥狀消失。

4 結(jié)論與展望

發(fā)作性睡病是一種具有特殊臨床表現(xiàn)的發(fā)病機制尚不明確的睡眠疾患，嚴重影響人們的健康及生活工作。目前傳統(tǒng)的治療發(fā)作性睡病的藥物臨床療效肯定，但都有或多或少的不良反應，新藥開發(fā)如莫達非尼國產(chǎn)制劑治療發(fā)作性睡病的臨床試驗正在進行，但其他藥物的研發(fā)及引進工作尚待進一步努力。

中醫(yī)治療發(fā)作性睡病有一定的優(yōu)勢。中醫(yī)是運用中醫(yī)基礎理論，平調(diào)陰陽，以臟腑經(jīng)絡辨證體系為指導，在調(diào)整睡眠和精神狀態(tài)方面副作用小。中醫(yī)中藥具有雙向調(diào)節(jié)的作用，其機理在于異病同治，逍遙散雙向調(diào)治失眠與嗜眠，表面看癥狀相反，然而其病機均為肝郁所致[20]。祖國醫(yī)學的“肝郁”之證，包括了情緒和精神刺激所誘發(fā)的各種病理變化。針灸治療此病同樣有雙向調(diào)節(jié)作用，陰陽蹺脈，循行起止使得二者相交關系密切；陰陽蹺脈，病變改變使得二者出現(xiàn)陰陽失調(diào)。針刺陰陽蹺脈上的腧穴可以起到調(diào)節(jié)陰陽，達到陰陽動態(tài)平衡，故對不寐與多寐癥有很好的療效[21]。由此，臨床上治療失眠的方法，同樣可以辨證的用于治療多寐癥，從而擴展了治療發(fā)作性睡病的思路。

在研制開發(fā)療效好、選擇性強、副作用更少的發(fā)作性嗜睡睡病新藥的同時，更應重視中醫(yī)診療發(fā)作性睡病的研究，目前有關采用中西醫(yī)結(jié)合方法和中藥治療同時配合針灸治療方法的文獻研究及報道較少，今后可在此方面做對照研究，包括進行大樣本循證醫(yī)學研究，制定統(tǒng)一規(guī)范的證候標準及療效判斷標準，體現(xiàn)中醫(yī)療效的科學性，將有效的方藥制成成藥推廣使用。

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