骨性關(guān)節(jié)炎的病因及臨床研究進(jìn)展

魏亮

骨性關(guān)節(jié)炎(osteo arthrosis,OA)從關(guān)節(jié)軟骨起病,影響整個(gè)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu),包括軟骨下骨、韌帶、滑膜、關(guān)節(jié)囊及關(guān)節(jié)外肌肉,最終因關(guān)節(jié)軟骨全部脫失而導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失的一種疾病。骨性關(guān)節(jié)炎是世界上最常見的關(guān)節(jié)病,隨年齡增大,患病率迅速上升,大于 65歲人群中 50%以上有骨性關(guān)節(jié)炎的X線片表現(xiàn)。骨性關(guān)節(jié)炎是老年人關(guān)節(jié)疼痛和致殘的主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì),骨性關(guān)節(jié)炎在女性患病率中占第四位,在男性患病率中占第八位,我國(guó) 60歲以上者膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率高達(dá) 49%[1]。該疾病所導(dǎo)致的疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙,嚴(yán)重降低了中老年人的生活質(zhì)量,且增加了患者的醫(yī)療費(fèi)用,因而備受重視。近年來(lái),對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制的研究已漸深入。本文對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎基礎(chǔ)和臨床研究作一綜述。

1 骨性關(guān)節(jié)炎的祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病原因較為復(fù)雜,祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病與年老體衰、長(zhǎng)期勞損,外感風(fēng)寒濕邪有關(guān)。五八,腎氣衰,發(fā)墮齒槁。中年以后,肝腎虧虛,腎虛不能主骨,肝虛無(wú)以養(yǎng)筋,筋骨失養(yǎng),是本病發(fā)生的病理基礎(chǔ)。素問(wèn)《宣明五氣篇》：“五勞所傷,久立傷骨,久行傷筋”,說(shuō)明長(zhǎng)期勞損或外傷直接損傷筋骨,血瘀氣滯不通,經(jīng)脈痹阻,不通則痛,形成本病?！夺t(yī)宗必讀》腰痛論曰：“有寒濕,有瘀血,有痰積,皆標(biāo)也”,說(shuō)明本病與痰濁停滯有關(guān),痰瘀互結(jié)是疾病之標(biāo)。痰阻氣滯血瘀,閉塞不通,不通則痛,故認(rèn)為風(fēng)寒濕痰瘀是本病的標(biāo)。素問(wèn)《痹論篇》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至,合而為痹也”?？傊?歷代醫(yī)家對(duì)本病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)基本一致,認(rèn)為本病與年老體衰、長(zhǎng)期勞損、外感風(fēng)寒濕邪有關(guān)。故本病的病機(jī)特點(diǎn)概括為本虛標(biāo)實(shí),以肝腎虧虛、氣血不足為本,以瘀、痰、風(fēng)寒濕邪為標(biāo)。

2 骨性關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的病因認(rèn)識(shí) 骨關(guān)節(jié)炎可由多種不同原因引起,本病可分原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎為病因不明者,一般認(rèn)為與年齡增大、外傷、體力勞動(dòng)、運(yùn)動(dòng)和過(guò)度內(nèi)分泌代謝,以及免疫異常、肥胖、遺傳等多種因素有關(guān);繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎為繼發(fā)于某種疾病,如創(chuàng)傷、感染、代謝病、內(nèi)分泌病、發(fā)育紊亂、畸形性骨炎等。盡管原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的病因目前尚未完全明了,但以下因素可以造成關(guān)節(jié)軟骨破壞：(1)年齡因素：隨年齡增長(zhǎng),從中年到老年常發(fā)生關(guān)節(jié)軟骨退行性變化,關(guān)節(jié)多年積累性勞損是重要因素,老年人軟骨基質(zhì)中的粘多糖含量減少,基質(zhì)喪失硫酸軟骨素,纖維成分增加,軟骨的韌性減低,因而容易遭受外力傷害而產(chǎn)生退行性改變;(2)性別因素：以女性多見,尤其是閉經(jīng)前后的女性;(3)遺傳因素：末端指間關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎,有 Heberden結(jié)節(jié)者,家族中姑姨、姐妹常患同樣病;(4)體重因素：肥胖和粗壯體型的人中發(fā)病率較高,體重超標(biāo)必增加關(guān)節(jié)負(fù)重、磨損;(5)飲食因素：營(yíng)養(yǎng)不良是致病因素之一;(6)氣候因素：常居潮濕、寒冷環(huán)境的人易患此病。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀與體征的認(rèn)識(shí) (1)疼痛：疼痛為本病常見癥狀,早期疼痛較輕,多在活動(dòng)時(shí)發(fā)生,休息后緩解;后期則休息時(shí)也痛,且常有夜間痛發(fā)生;疼痛幾乎均為輕中度鈍痛,伴有沉重感、酸脹感,病情嚴(yán)重時(shí)可加重以致出現(xiàn)撕裂樣或針刺樣疼痛。開始時(shí)疼痛多為輕度、間歇性,以后逐漸加重且呈持續(xù)性,最后發(fā)生活動(dòng)受限;疼痛與活動(dòng)有關(guān),休息可減輕疼痛,而活動(dòng),尤其是負(fù)重可使之加劇。(2)局部性晨僵：局部性晨僵活動(dòng)后緩解,也是本病的常見癥狀,一般不嚴(yán)重,且時(shí)間短,多為數(shù)分鐘,極少超過(guò) 30m in,另外一種常見癥狀為活動(dòng)受限,也為緩慢進(jìn)展性,早期常輕微,僅在晨起或坐后覺活動(dòng)不靈便,活動(dòng)后可緩解,隨著病情進(jìn)展,癥狀逐漸加重,以致關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍減少,還可出現(xiàn)關(guān)節(jié)彈響、關(guān)節(jié)交鎖、關(guān)節(jié)不穩(wěn)。(3)腫脹：腫脹可以由于急性炎癥導(dǎo)致的關(guān)節(jié)滑膜診出,關(guān)節(jié)積液、繼后滑膜組織變性增生,韌帶附的處亦發(fā)生骨質(zhì)增生,以輕度和中度腫脹較多見。(4)畸形：如膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎可出現(xiàn)膝內(nèi)翻、小腿內(nèi)旋。本病的常見體征為關(guān)節(jié)腫大、皮溫升高、觸痛、活動(dòng)時(shí)作響、畸形和功能障礙,X線檢查,早期改變可能在X線片上沒(méi)有異常表現(xiàn),隨著病情發(fā)展,可出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄、軟骨下骨皮質(zhì)硬化,甚或出現(xiàn)皮質(zhì)骨下囊狀改變,骨贅形成等典型特征。

3 骨性關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)研究

3.1 白介素-1(interleukin-1,IL-1) 近年來(lái),人們逐漸認(rèn)識(shí)到IL-1特別是IL1-β在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起著重要的作用,并認(rèn)為 IL-1β水平的不斷升高是骨關(guān)節(jié)炎軟骨進(jìn)行性退行性變的重要原因之一[2]。有人應(yīng)用特定的基因轉(zhuǎn)移載體將 IL-1受體拮抗蛋白基因轉(zhuǎn)移到存在病變的關(guān)節(jié)軟骨或滑膜組織中,使該基因在關(guān)節(jié)內(nèi)大量表達(dá),從而阻斷病理狀態(tài)下所產(chǎn)生 IL-1的破壞作用,達(dá)到預(yù)防、治療和長(zhǎng)期維持骨關(guān)節(jié)炎緩解狀態(tài)的目的[3]。Ghivizzani等[4]將IL-1B基因轉(zhuǎn)移到兔滑膜組織中,結(jié)果誘導(dǎo)出了典型的關(guān)節(jié)炎改變。IL-1對(duì)OA發(fā)生的影響是多方面的[5]。白介素-6(interleukin-6,IL-6)是具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子,包括激活 B細(xì)胞和 T細(xì)胞,以及產(chǎn)生急性期蛋白。正常及 OA軟骨中分離的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞都能自發(fā)分泌 IL-6,而正常人滑膜免疫組化檢測(cè)不出 IL-6的存在,OA滑膜內(nèi)壁細(xì)胞則可以免疫組化顯示[6]。

3.2 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α) TNF-α以旁分泌的方式作用于 Th細(xì)胞,加強(qiáng)其IL-2分泌,提高 IL-2受體的表達(dá)水平、促進(jìn)T細(xì)胞的活化和擴(kuò)增[7]。在OA動(dòng)物模型中,OA關(guān)節(jié)軟骨免疫組化染色其基質(zhì)及細(xì)胞中TNF-α及受體均呈陽(yáng)性反應(yīng),且強(qiáng)度、范圍與 OA嚴(yán)重程度相平行[8]。

3.3 細(xì)胞凋亡 近年來(lái)的研究顯示,細(xì)胞凋亡和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展較為密切,Hashimoto等[9]研究發(fā)現(xiàn)正常關(guān)節(jié)軟骨可出現(xiàn)細(xì)胞凋亡,但檢出率低,主要位于表層,OA患者除表層的數(shù)量增加外,中層均有凋亡細(xì)胞存在。Blanco等[10]認(rèn)為關(guān)節(jié)軟骨降解最終完全喪失是骨關(guān)節(jié)炎的主要病理特征,通過(guò)形態(tài)學(xué)及細(xì)胞生化學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)在骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)有凋亡細(xì)胞的存在。胞外基質(zhì)(extra cellular matrix,ECM)各成分平衡是維持各層軟骨細(xì)胞活性的重要條件,細(xì)胞凋亡與基質(zhì)崩解密切相關(guān),切片顯示,OA患者關(guān)節(jié)軟骨富含凋亡細(xì)胞的區(qū)域伴有大量蛋白多糖降解,表層移行軟骨細(xì)胞凋亡最多,且基質(zhì)降解最嚴(yán)重[11]。Heraud等[12]觀察人的正常和 OA股骨頭關(guān)節(jié)軟骨發(fā)現(xiàn),OA軟骨細(xì)胞中有 18%～21%軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡特征,而正常關(guān)節(jié)軟骨只有 2%～5%凋亡細(xì)胞。Cao等[13]發(fā)現(xiàn)蛋白多糖聚合物的降解產(chǎn)物之一G 1結(jié)構(gòu)域由于與透明質(zhì)酸的結(jié)合不易進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),易在滑液中及軟骨中積累,通過(guò)降低細(xì)胞間粘附誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡?；な顷P(guān)節(jié)滑動(dòng)結(jié)構(gòu)中的重要組成部分,其中有大量的血液供應(yīng)和豐富的神經(jīng)支配,滑膜的分泌吸收和營(yíng)養(yǎng)代謝是關(guān)節(jié)軟骨維持正常功能的前提。呂紅斌等[14]研究發(fā)現(xiàn),骨關(guān)節(jié)病中,滑膜細(xì)胞出現(xiàn)凋亡,凋亡細(xì)胞主要位于表層,病變關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞凋亡遠(yuǎn)較正常組織為強(qiáng)。

3.4 一氧化氮(NO) NO為一種自由基氣體,是一種生理和病理生理介質(zhì),在體內(nèi)由 NO合酶(NOS)產(chǎn)生,在炎癥中扮演重要作用。Pelletier等[15]給予實(shí)驗(yàn)性骨性關(guān)節(jié)炎狗服用N-亞氨基 L-賴氨酸(LNIL,一氧化氮合酶抑制劑),發(fā)現(xiàn)服用 LNIL組骨關(guān)節(jié)炎的病理表現(xiàn)明顯低于對(duì)照組,LNIL顯著降低IL2-β及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetallop roteinase,MMP)水平,減少軟骨細(xì)胞的凋亡數(shù)量。George等[16]利用軟骨組織細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)發(fā)現(xiàn),IL-1、TNF、LPS等均可刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生大量 NO,高含量的NO能使軟骨產(chǎn)生降解作用。Francisco等[17]首次發(fā)現(xiàn)NO可引起體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡。

4 骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究

鎮(zhèn)痛劑對(duì)輕、中度關(guān)節(jié)炎有效,對(duì)乙酰氨基酚是這一類藥物的代表藥物,是治療骨關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)制劑。輕度或中度疼痛患者應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚可以取得與應(yīng)用非甾體抗炎藥一樣的效果。非甾體抗炎藥(NSAIDs)對(duì)于退行性骨關(guān)節(jié)病的疼痛和僵硬是一種常規(guī)用藥,選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布和羅非昔布既能消炎鎮(zhèn)痛,又極少出現(xiàn) NSAIDs并發(fā)的嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)[18]。透明質(zhì)酸鈉是由葡糖醛酸和己酰氨基葡糖組成,該雙糖單位以糖苷鍵相結(jié)合,并重復(fù)連接成為鏈狀聚合物。透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎與NSAIDs口服療效相當(dāng),起效不如糖皮質(zhì)激素快,但是維持時(shí)間比激素長(zhǎng)。注射透明質(zhì)酸鈉(SH)治療膝骨性關(guān)節(jié)炎目前在臨床比較常用,其原理是補(bǔ)充關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸(HA)含量,起到潤(rùn)滑關(guān)節(jié)面的目的;修復(fù)生理屏障,重建關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用,改善關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境,除直接提高關(guān)節(jié)腔內(nèi) HA濃度外,還作用滑膜A細(xì)胞正反饋性的使自身HA分泌增多,且維持一定濃度和一定時(shí)間[19],并在關(guān)節(jié)軟骨表面與多糖蛋白結(jié)合形成大分子的聚合素,填充于膠原網(wǎng)中,有利軟骨的修復(fù),保持其彈性;關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸具有分子篩選作用,限制炎性介質(zhì)擴(kuò)散,對(duì)關(guān)節(jié)軟骨、骨膜起到化學(xué)保護(hù)作用,減少炎性介質(zhì)擴(kuò)散;SH對(duì)位于滑膜下痛覺感受器有較強(qiáng)的抑制作用,另一方面是分子屏障作用有效地阻止了化學(xué)物質(zhì)對(duì)痛覺感受器的刺激[20],有效地控制疼痛癥狀。劉珍梅等[21]對(duì)30例膝骨性關(guān)節(jié)炎患者采用透明質(zhì)酸鈉與強(qiáng)的松龍、利多卡因聯(lián)合用藥的療效良好。聯(lián)合用藥能最大限度減少因長(zhǎng)期應(yīng)用激素等藥物而導(dǎo)致的不良反應(yīng),并有較好的療效[22]。白芍苷治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床有效率達(dá)到 88%,并且安全性好[23]。外源性硫酸氨基葡萄糖具有明顯的軟骨趨向性,可促進(jìn)蛋白多糖的合成,抑制金屬蛋白酶和膠原酶等軟骨降解酶的活性,阻止NO的生成,從而發(fā)揮抗炎和促進(jìn)軟骨再生修復(fù)的作用[24]。氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎在 3周后出現(xiàn)療效,作用平穩(wěn)且持久,療程結(jié)束后 8周療效仍可持續(xù)[25]。李強(qiáng)[26]用中藥外洗治療骨關(guān)節(jié)炎,能夠有效解除疼痛,但對(duì)骨性改變無(wú)影響。樂(lè)宇民等[27]用補(bǔ)腎活血健骨湯治療骨關(guān)節(jié)炎有效率達(dá) 92%,對(duì)已有明顯退變的關(guān)節(jié)軟骨難以修復(fù),但可減緩其病變進(jìn)一步加重。人工關(guān)節(jié)置換術(shù)的出現(xiàn),給原先無(wú)法治愈的骨關(guān)節(jié)炎患者帶來(lái)了解決的方案,其療效優(yōu)良,但根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)發(fā)生下肢靜脈栓塞的可能性為 45%以上[28]。近年來(lái),療效高、創(chuàng)傷小、患者易于接受的關(guān)節(jié)鏡檢查治療技術(shù)備受臨床關(guān)注,在關(guān)節(jié)鏡基礎(chǔ)上應(yīng)用的射頻技術(shù),對(duì)關(guān)節(jié)軟組織損傷修復(fù)也具有良好的幫助[29],這為微創(chuàng)關(guān)節(jié)鏡術(shù)后康復(fù)功能提供了一個(gè)很好的基礎(chǔ)。

近年來(lái),隨著對(duì)OA研究的深入,陸續(xù)開發(fā)了一些相關(guān)的藥物和制劑,經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)性應(yīng)用,均顯示具有抑制關(guān)節(jié)軟骨破壞,減輕癥狀的作用,為 OA治療提供了新的途徑。四環(huán)素族的抗生素已經(jīng)被證實(shí)具有不同程度的抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的作用。Israel等[30]發(fā)現(xiàn),用強(qiáng)力霉素50mg,2次 /d,口服,治療顳下頜關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎 3個(gè)月后,其關(guān)節(jié)滑液中的膠原酶下降非常明顯。一些對(duì)MMP選擇性更高的藥物正在研發(fā)中,有望成為更高效且不良反應(yīng)更小的 OA治療藥物[31]。

5 展望

骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在還沒(méi)有完全明確,而骨性關(guān)節(jié)炎的治療也是一個(gè)棘手問(wèn)題,一般用藥對(duì)骨性增生改變的療效并不明顯,而關(guān)節(jié)置換存在著費(fèi)用大、風(fēng)險(xiǎn)性高、假體容易出現(xiàn)問(wèn)題等,目前在骨關(guān)節(jié)炎的基因治療方面,國(guó)際上還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,但是軟骨細(xì)胞凋亡在 OA軟骨退變發(fā)生發(fā)展中的如何作用,以及細(xì)胞凋亡與藥物治療 OA療效之間的關(guān)系如何,是一個(gè)值得研究的嶄新課題,將來(lái)通過(guò)對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí),進(jìn)一步研究中藥特別是補(bǔ)腎中藥對(duì)軟骨細(xì)胞代謝的影響,將最終為OA防治開辟一條新的途徑。

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