加巴噴丁在皮膚病治療中的應(yīng)用

仰珈儀 趙敬軍

加巴噴丁在皮膚病治療中的應(yīng)用

仰珈儀 趙敬軍

加巴噴丁是一種傳統(tǒng)抗癲癇藥物，通過與鈣離子通道α2δ位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)節(jié)GABA濃度，最終改變神經(jīng)閾值。近年來該藥在治療皮膚病性瘙癢和疼痛中得到廣泛使用，現(xiàn)綜述如下。

加巴噴??； 疼痛； 瘙癢

加巴噴丁，別名1-（氨甲基）環(huán)己烷乙酸；1-（甲氨基）環(huán)己烷乙酸，是一種傳統(tǒng)抗癲癇藥物，于1993年始用于成人或兒童癲癇局部發(fā)作的輔助治療，2002年，經(jīng)美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，廣泛應(yīng)用于治療神經(jīng)病理性疼痛，且療效顯著，1不良反應(yīng)少，目前也被越來越多的應(yīng)用于治療各種皮膚病引起的疼痛。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁除了可以被用于緩解疼痛，該藥對(duì)治療各種皮膚疾病引起的瘙癢也有顯著療效。本文將就加巴噴丁在皮膚病中的鎮(zhèn)痛及止癢作用做一綜述。

1　藥代動(dòng)力學(xué)和作用機(jī)制

1.1藥代動(dòng)力學(xué) 加巴噴丁是一種在結(jié)構(gòu)上與γ-氨基丁酸（GABA）相似的藥物，生理PH條件下以兩性離子形式存在，通過結(jié)合細(xì)胞膜上的氨基酸穿過血腦屏障與組織結(jié)合，在腦組織和腦脊液中含量最高。加巴噴丁口服后，一般在十二指腸和空腸吸收，通過活性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制完成腸道運(yùn)輸，這種運(yùn)輸是劑量依賴性的，從而導(dǎo)致加巴噴丁的生物利用度在一定程度上會(huì)隨劑量的增加而減少，如服用加巴噴丁600 mg，其生物利用度為60%，如果劑量持續(xù)增加，該藥物的生物利用度將逐漸低于35%，并且劑量越高，生物利用度越低。2，9加巴噴丁在腸道吸收后主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過結(jié)合細(xì)胞膜上的氨基酸穿過血腦屏障與組織結(jié)合，在腦組織和腦脊液中含量最高。該藥在人體內(nèi)的半衰期是5～7 h，結(jié)合該藥劑量依賴性的生物利用度，相關(guān)資料認(rèn)為，每天可口服加巴噴丁3～4次，每次300mg。加巴噴丁緩釋片可以解決該藥生物利用度低的問題，與傳統(tǒng)加巴噴丁不同，緩釋片在小腸吸收，其吸收光譜中顯示生物利用度與藥物劑量成正比，如此，加巴噴丁緩釋片可每天口服2次，每次600 mg。2加巴噴丁經(jīng)腎排出，不在體內(nèi)代謝，不影響肝臟功能，也基本不與其他藥物相互作用。

1.2作用機(jī)制 加巴噴丁與GABA結(jié)構(gòu)相似，可以增加GABA的合成和釋放，但是該藥對(duì)于GABA的A受體和B受體并無親和力，也不影響GABA的代謝和攝取。但目前有關(guān)加巴噴丁的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制尚未完全清楚，存在有多種假說，大致包含三種：（1）加巴噴丁可以增加GABA介導(dǎo)通路的抑制性傳入，間接減少了興奮性傳入，從而發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)；（2）加巴噴丁拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體。N-甲基-D-天冬氨酸是一種配體門控離子通道，激活時(shí)可以刺激鈣離子內(nèi)流。該受體在海馬中含量較高，在疼痛刺激引起的中樞敏化現(xiàn)象中發(fā)揮重要作用（即疼痛反應(yīng)增強(qiáng)），但目前仍未發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天冬氨酸受體上有加巴噴丁的直接結(jié)合位點(diǎn)；（3）加巴噴丁對(duì)電壓依賴性鈣離子通道有抑制作用。加巴噴丁與鈣離子通道α2δ位點(diǎn)結(jié)合，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減少α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-磺酸和谷氨酸受體的活性，從而抑制疼痛信號(hào)的傳輸，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。2，5-7

雖然疼痛與瘙癢的神經(jīng)傳導(dǎo)通路不盡相同，但是兩者之間存在復(fù)雜的相互作用和相似的作用機(jī)制。3，4隨著加巴噴丁在治療皮膚病瘙癢中的廣泛應(yīng)用，有關(guān)其止癢機(jī)制的研究也越來越多，現(xiàn)有如下假說：①加巴噴丁對(duì)脊髓中（尤其是背角淺層）電壓依賴性鈣離子通道的抑制作用，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；②通過改變神經(jīng)系統(tǒng)組織中谷氨酸-氨基丁酸的活性來增加γ-氨基丁酸的合成；③考慮與阿片類受體相關(guān)，雖然加巴噴丁并沒有直接作用于阿片類受體，但可通過調(diào)節(jié)μ阿片受體影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)瘙癢的感知，起到止癢作用。3，8

2　加巴噴丁在皮膚科的作用

疼痛和瘙癢是皮膚疾病中的常見癥狀，且病程容易反復(fù)，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，并對(duì)其生理上和心理上造成一定的影響。目前越來越多的研究證明，加巴噴丁對(duì)皮膚病引起的疼痛及瘙癢有顯著療效。

2.1加巴噴丁治療皮膚病引起的疼痛

2.1.1紅斑性肢痛 有關(guān)加巴噴丁治療紅斑性肢痛的文獻(xiàn)并不多，1997年有2例紅斑性肢痛患者經(jīng)口服加巴噴丁日300 mg治療后好轉(zhuǎn)；102008年1例89歲患有糖尿病的紅斑性肢痛患者口服加巴噴丁每天3次，每次300mg后情況好轉(zhuǎn)；112010年1例20歲年輕女性患有紅斑性肢痛2年，經(jīng)傳統(tǒng)治療無效后，給予口服加巴噴丁每天3次，每次300 mg，持續(xù)1周后疼痛情況明顯好轉(zhuǎn)，隨訪1年未見復(fù)發(fā)。12

2.1.2帶狀皰疹后神經(jīng)痛 帶狀皰疹后神經(jīng)痛是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的神經(jīng)病理性疼痛，大部分患者的發(fā)病年齡均大于50歲，多項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究表明加巴噴丁治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛有效，實(shí)驗(yàn)組每天口服加巴噴丁3次，每次600 mg，或每日1800～2400 mg，視覺模擬系統(tǒng)VAS和皮膚科生活質(zhì)量評(píng)估量表DLQI評(píng)分顯示較對(duì)照組鎮(zhèn)痛效果顯著，明顯提高患者生活質(zhì)量。出現(xiàn)不良反應(yīng)，如眩暈（23.9%）或嗜睡（27.4%）等，可酌情減量，但是若低于每天300mg則效果不顯著。13

2.1.3多發(fā)性硬化癥引起的三叉神經(jīng)痛 多發(fā)性硬化是一種感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)且與免疫相關(guān)的發(fā)炎和去髓鞘疾病，侵犯腦干周圍的三叉神經(jīng)引起三叉神經(jīng)痛，是多發(fā)性硬化的常見合并癥。Khan14對(duì)7例有多發(fā)性硬化癥引起的三叉神經(jīng)痛的患者應(yīng)用加巴噴丁，在治療2～4天后，患者疼痛開始減輕，2周后疼痛有明顯緩解或徹底消失。隨訪1年，患者疼痛情況均較之前明顯好轉(zhuǎn)，其中有1例患者效果顯著，均未見不良反應(yīng)。14

2.1.4汗腺炎相關(guān)疼痛 汗腺炎是由于大汗腺感染而引發(fā)的一種范圍較廣的慢性炎癥，表現(xiàn)為多發(fā)膿腫、復(fù)雜性竇道或瘺管。常應(yīng)用利福平、克林霉素或阿達(dá)木單抗等藥物減少炎癥，非甾體類抗炎藥減少疼痛。因汗腺炎引起的疼痛復(fù)雜，單一藥物較難控制，可加用加巴噴丁聯(lián)合使用，每天3次，每次400～1200 mg，根據(jù)患者耐受情況不同，可隨時(shí)調(diào)整劑量，即使是小劑量也能改善患者的急性疼痛及焦慮癥狀。15

2.2加巴噴丁治療皮膚病引起的瘙癢

2.2.1肱橈肌瘙癢 肱橈肌瘙癢好發(fā)于手臂外側(cè)部，可能與陽光長時(shí)間照射或者頸椎部位病變有關(guān)。1例67歲患有嚴(yán)重肱橈肌瘙癢25年的女性，經(jīng)抗組胺藥治療無效，后每日口服加巴噴丁300 mg，逐漸加量至900mg，瘙癢好轉(zhuǎn)后逐漸減量至300 mg，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，無不良反應(yīng)。另1例51歲女性，有12年的肱橈肌瘙癢病時(shí)，口服抗組胺藥、多慮平無效，后口服加巴噴丁，每次300 mg，每日3次，瘙癢情況得到明顯好轉(zhuǎn)后自動(dòng)停藥，未見不良反應(yīng)。16除此之外，2006年報(bào)道的病例研究也顯示，加巴噴丁治療肱橈肌瘙癢有效。17

2.2.2帶狀皰疹后瘙癢 疼痛是帶狀皰疹常見的后遺癥，但是也有部分患者會(huì)發(fā)生帶狀皰疹后瘙癢，對(duì)患者生活質(zhì)量影響較大。文獻(xiàn)報(bào)道治療時(shí)給予此類患者第1天口服加巴噴丁300 mg，第2天600 mg，第3天900 mg，直到加量至每天3600 mg，4周后患者雖仍有皮疹，但瘙癢癥狀消失，未發(fā)生不良反應(yīng)。18

2.2.3結(jié)節(jié)性癢疹 結(jié)節(jié)性癢疹是一種慢性皮膚病，臨床可見皮膚多發(fā)結(jié)節(jié)、丘疹等，皮疹常呈對(duì)稱性分布，伴有劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。2010年Gencoglan等對(duì)9例瘙癢患者應(yīng)用加巴噴丁治療，每日口服劑量300到900 mg，持續(xù)2～10個(gè)月，瘙癢情況明顯好轉(zhuǎn)，未見明顯不良反應(yīng)。19，20

2.2.4瘙癢癥 瘙癢癥是老年人常見皮膚疾病，常無明顯病因。Yesudian等19報(bào)道了2例加巴噴丁治療瘙癢癥有效的病例，1例80歲患有瘙癢癥超過1年的男性，另1例70歲有2年瘙癢癥病史的男性，二者均在第1天給予加巴噴丁口服300 mg，第2天給予600 mg，第3天給予900 mg，后逐漸增加劑量至1800 mg，持續(xù)3～4周后，瘙癢癥狀徹底緩解，并維持超過9個(gè)月，且無不良反應(yīng)。5

2.2.5燒傷后瘙癢 80%～100%的燒傷患者會(huì)出現(xiàn)燒傷后瘙癢，一般會(huì)用抗組胺劑或者安慰劑來止癢，但效果不明顯。一組隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，根據(jù)VAS評(píng)估的瘙癢程度不同，每天給予患者口服加巴噴丁300～900 mg，1～7天后患者的瘙癢程度可得到明顯改善，85%的患者在1個(gè)月后VAS評(píng)分為0或1，該實(shí)驗(yàn)組中未見明顯不良反應(yīng)。21

3　加巴噴丁劑量、安全性及患者耐受問題

口服加巴噴丁劑量選擇范圍廣，從每日300 mg到每日3600 mg不等，需根據(jù)不同疾病、不同病人的反應(yīng)及耐受能力加以調(diào)整，至少每天口服加巴噴丁300 mg。有相關(guān)研究認(rèn)為，為了提高治療效果，每天的給藥劑量可以遞增，如第1天300 mg，第2天600 mg，第3天900 mg，逐漸增加到每天1800 mg，最大劑量可增加到每天3600 mg，15但是如果患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)給予調(diào)整減量，必要時(shí)可停藥。

加巴噴丁的耐受良好，不良反應(yīng)較少，最常見的不良反應(yīng)是眩暈和嗜睡，也會(huì)出現(xiàn)體重增加或頭痛癥狀。22一項(xiàng)加巴噴丁治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的報(bào)告顯示，該藥的不良反應(yīng)中眩暈的發(fā)生率為28%（對(duì)照組8%），嗜睡發(fā)生率為21%（對(duì)照組5%），但并無證據(jù)表明加巴噴丁緩釋片引起的不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)有所降低。若過量服用加巴噴丁，可能引起麻木、視力模糊、言語不清、昏迷等癥狀。2009年美國FDA發(fā)出聲明稱加巴噴丁與其他抗驚厥藥物同時(shí)使用可增加患者自殺和患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。加巴噴丁停藥時(shí)要逐漸減量，不可以突然停止服藥，否則會(huì)增加患者患有戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。15，23

4　小結(jié)

綜上所述，加巴噴丁作為傳統(tǒng)的抗癲癇藥物，有明顯的鎮(zhèn)痛和止癢作用，可以通過改變神經(jīng)閾值來改善患者由皮膚疾病引起的疼痛和瘙癢，另外該藥不良反應(yīng)較少，耐受性良好，安全性較高，越來越受到皮膚科醫(yī)生的青睞。目前，該藥的鎮(zhèn)痛效果已得到普遍認(rèn)可，大量應(yīng)用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛，針對(duì)復(fù)雜性疼痛也有顯著療效，并可與非甾體類抗炎藥或其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。除此之外，該藥還改變了皮膚科臨床傳統(tǒng)的瘙癢治療方案，為皮膚病引起瘙癢的治療提供了新的選擇，有可能成為皮膚病止癢的一線藥物，但目前仍需要大樣本隨機(jī)對(duì)照病例研究來進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿：2015-04-13 修回：2015-04-22）

App lication of gabapentin in dermatosis

YANG Jia-yi，ZHAO Jing-jun.Tongji Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai，200065

Gabapentin is a kind of traditional antiepileptic drug which takes effect through changing the neuron threshold by regulating the calcium-bindingα2δsite and concentration of GABA.In recent years，gabapentin has been widely used in the treatment of pain and pruritus caused by dermatosis，which is reviewed in this paper.

gabapentin；pain；pruritus

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海，200065