海洋抗腫瘤藥物的臨床研究進(jìn)展

郭 雷, 宋曉凱, 王淑軍, 秦 松

(1. 淮海工學(xué)院 江蘇省海洋生物技術(shù)重點實驗室, 江蘇 連云港 222005; 2. 中國科學(xué)院 海洋研究所, 山東青島 266071)

海洋抗腫瘤藥物的臨床研究進(jìn)展

Progress in the clinical development of marine-originated antitumor drugs

郭 雷1, 宋曉凱1, 王淑軍1, 秦 松2

(1. 淮海工學(xué)院 江蘇省海洋生物技術(shù)重點實驗室, 江蘇 連云港 222005; 2. 中國科學(xué)院 海洋研究所, 山東青島 266071)

惡性腫瘤是影響人類生命和健康的一大殺手,抗腫瘤藥物研發(fā)一直是藥物開發(fā)的重點領(lǐng)域。與日益枯竭的陸生資源相比, 海洋生物具有種類的多樣性、生存環(huán)境(高溫、高壓、高鹽、低溫、無氧等)的特殊性, 造就了其代謝產(chǎn)物的多樣性、復(fù)雜性和特殊性。海洋生物資源在過去的幾十年里已經(jīng)成為藥物研究和開發(fā)的熱點領(lǐng)域, 特別是在海洋抗腫瘤藥物的研究上。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)海洋來源的抗腫瘤活性物質(zhì)有數(shù)千種, 包括核苷酸類、酰胺類、聚醚類、大環(huán)內(nèi)酯類等化合物, 其中阿糖胞苷(Ara-C)已形成藥物,有近20多種化合物進(jìn)入臨床研究階段, 作者就處于臨床研究階段的海洋抗腫瘤藥物的研究概況進(jìn)行介紹。

1 進(jìn)入Ⅲ期臨床實驗的藥物

1.1 Ecteinascidin 743 (ET-743, ET743,Trabectedin, NSC 684766, Yondelis)

ET-743是從采自加勒比海的海鞘Ecteinascidia turbinate中分離得到的四羥異喹啉生物堿。1990年Reinhart等[1]從E. turbinate中分離得到ET-743及其他系列化合物, 隨后 Scott等[2]又分離到 ET-722、736。在這一系列化合物中, ET-743的生物活性最強(qiáng)。ET-743的抗癌機(jī)制極為復(fù)雜, 多種機(jī)制并存。ET-743能同DNA的雙螺旋小溝結(jié)合, 烴化N-2側(cè)鏈上的鳥嘌呤, 使DNA呈彎曲態(tài), 小溝加寬, 破壞了DNA和蛋白質(zhì)的聯(lián)結(jié), 抑制 RNA、DNA的蛋白質(zhì)合成;ET-743-DNA加合物能與多種DNA轉(zhuǎn)錄因子之間存在相互作用, 抑制這些因子產(chǎn)生; ET-743還能夠阻止細(xì)胞內(nèi)DNA的修復(fù)過程, 促使核苷剔除修復(fù)系統(tǒng)產(chǎn)生致死性的DNA斷裂, 使細(xì)胞死亡; ET-743的抗癌機(jī)制還有可能干擾腫瘤細(xì)胞的微管網(wǎng)絡(luò), 減少微管纖維導(dǎo)致微管分布的變化, 這和紫杉醇的作用相似[2]。

在Ⅱ期臨床試驗中, ET-743被用于治療卵巢癌、直腸癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和間皮瘤等多種類型的癌癥, 而治療效果最顯著的是軟組織肉瘤、乳腺癌和卵巢癌[3,4]; 在3項包括189名先前接受過治療的軟組織肉瘤患者的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)表明, ET-743能使 50%的患者產(chǎn)生抗癌應(yīng)答及病情穩(wěn)定, 中位生存期為10.3個月, 19.8%的患者無進(jìn)展生存中位數(shù)為6個月, 29.3%的患者生活期在2年以上。ET-743對其他化療藥物如阿霉素和異環(huán)磷酰胺無效的患者也有效。ET-743能被患者很好地耐受,劑量限制毒性(dose-limiting toxicity, DLT)不累積、可逆和可控, 不同于其他細(xì)胞毒藥物的是其沒有心臟和神經(jīng)毒性, 禿頭癥也很少[5]。其他最新臨床數(shù)據(jù)也證實, ET-743治療軟組織肉瘤療效顯著, 能提高患者的生存率[6,7]。在Ⅲ期臨床實驗中, ET-743被用于治療軟組織肉瘤和卵巢癌。歐盟和 FDA已先后認(rèn)同ET-743(商品名Yondelis)是治療軟組織肉瘤和卵巢癌的罕見藥物。

1.2 E7389(NSC 707389)

E7389是從海綿Halichondria okadai等中分離得到的大環(huán)內(nèi)酯類化合物halichondrin B的衍生物, 是將halichondrin B大環(huán)骨架上的酯鍵替換為酮基, 結(jié)構(gòu)比 halichondrin B簡單但仍保持其活性[8]。E7389作用機(jī)理可能是通過直接與微管蛋白結(jié)合抑制有絲分裂, 從而抑制微管生長[8]。

E7389治療晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床實驗數(shù)據(jù)表明, 65名患者中有10名患者在第4周期出現(xiàn)部分應(yīng)答(腫瘤縮小了 50%), 而 21名患者病情穩(wěn)定, 總體初始應(yīng)答率為 15%。該藥的主要不良反應(yīng)是嗜中性粒細(xì)胞減少, 沒有因血液毒性而退出試驗者。目前E7389處于治療晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床, 治療復(fù)發(fā)性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、胰腺癌、前列腺癌、軟組織肉瘤和肺癌的Ⅱ期, 聯(lián)合卡鉑等藥物治療晚期實體瘤的I期臨床中。

2 進(jìn)入Ⅱ期臨床實驗的藥物

2.1 Dolastatin 10及其衍生物 TZT-1027(Soblidotin, Auristatin PE)

1970年P(guān)ettit研究小組從采自印度洋、太平洋等海域的軟體動物 Dolabella auricularia中分離到 18個抗癌活性肽(dolastatin 1-18), 其中dolastatin 10當(dāng)時是抗細(xì)胞增殖活性最強(qiáng)的物質(zhì)。Dolastatin 10能非競爭性抑制長春花堿與微管的結(jié)合部位, 從而強(qiáng)烈影響微管的聚合和微管依賴性的鳥苷酸水解。令人遺憾的是, dolastatin 10在Ⅱ期臨床實驗中, 對非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、黑素瘤和肉瘤等均不能產(chǎn)生良好的治療效果, 加之能使 40%的患者產(chǎn)生中度的外周神經(jīng)毒性, 目前Ⅱ期臨床實驗已經(jīng)終止[10,11]。

Dolastatin 10的臨床數(shù)據(jù)令人失望, 但其為化合物的構(gòu)-效關(guān)系研究和藥物設(shè)計奠定了良好的起點。研究者以提高活性, 降低毒性為指導(dǎo)合成了一系列dolastatin族化合物, 并發(fā)現(xiàn)了活性更好的 dolastatin 10衍生物 TZT-1027和 dolastatin 15衍生物L(fēng)U103793、ILX651。TZT-1027除了抗細(xì)胞增殖活性外, 還能夠與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)作用, 使紅血球顯著聚集和腫瘤脈管系統(tǒng)受損, 促使腫瘤細(xì)胞凋亡[12]。TZT-1027的臨床Ⅰ期實驗數(shù)據(jù)表明, 其DLT主要為嗜中性白細(xì)胞減少和注射部位疼痛等,推薦的Ⅱ期單獨用藥臨床實驗劑量為2.4 mg/m2, 與carboplatin聯(lián)合用藥的劑量為1.6 mg/m2[13,14]。

在 TZT-1027治療 29名已接受過 anthracycline化療的軟組織肉瘤的Ⅱ期臨床實驗中, TZT-1027安全并能被很好地耐受, 最常見副反應(yīng)為嗜中性白細(xì)胞減少、疲勞和便秘, 這同臨床 I期結(jié)果一致。29名患者中無人產(chǎn)生客觀應(yīng)答, 21.4%的患者病情穩(wěn)定,中位生存期為178 d[15]。TZT-1027治療32名已接受過鉑化療的老年非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床實驗數(shù)據(jù)表明, 最常見副反應(yīng)為白血球減少和嗜中性白細(xì)胞減少, 30 d內(nèi)有4名患者死亡(3人在進(jìn)展期, 1人患肺炎和嗜中性白細(xì)胞減少癥), 無人產(chǎn)生客觀應(yīng)答, 進(jìn)展性中位生存期為1.5個月, 中位生存期為8.5個月[16]。上述兩項Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示, TZT-1027的開發(fā)前景還需其他腫瘤治療的臨床實驗數(shù)據(jù)才能確定。

2.2 Dolastatin 15衍生物 LU103793 (Cemadotin)、ILX651 (Synthadotin)

Dolastatin 15具有抑制P388小鼠白血病細(xì)胞生長及抑制腫瘤細(xì)胞微管聚合的作用, 但其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和化學(xué)合成的低產(chǎn)率及水溶性差等原因阻礙了對其進(jìn)行臨床評價。LU103793是其一個衍生物, 水溶性和水穩(wěn)定性強(qiáng)于dolastatin 15, 細(xì)胞外毒性也優(yōu)于dolastatin 15。但其治療惡性黑色素瘤、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床結(jié)果無效, 目前臨床實驗已終止[17～19]。

ILX651是dolastatin 15的另一個衍生物, 目前已經(jīng)完成治療非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤和非激素依賴性的前列腺癌的Ⅱ期臨床實驗。治療惡性黑色素瘤的Ⅱ期實驗結(jié)果顯示, ILX651在 28mg/m2劑量時是一種安全的、耐受性良好的藥物, 65名受試者中5名產(chǎn)生抗癌應(yīng)答, 中位生存期為271 d, 顯示其更適合于聯(lián)合用藥治療惡性黑色素瘤[20]。

2.3 Aplidin(Dehydrodidemnin B)

Aplidin, 又稱作 Dehydrodidemnin B, 是從采自地中海的海鞘Aplidium albicans中分離得到, 其結(jié)構(gòu)與didemnin B相似。Didemnin B是第一個進(jìn)入臨床研究的海洋抗腫瘤天然產(chǎn)物, 但經(jīng)過Ⅱ期臨床實驗之后, 由于其毒性太大且抗癌活性不理想, 于 1995年撤出臨床研究計劃。Aplidin的抗癌活性是didemnin B的 10倍, 且心臟毒性低。1999年開始Aplidin的Ⅰ期臨床實驗, 用以治療晚期實體瘤和非霍奇金淋巴癌。Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示其有良好的耐受性, 主要DLT為肌肉痛。Aplidin的Ⅱ期用于治療各種實體瘤的臨床實驗正在進(jìn)行[21]。

Aplidin的抗癌機(jī)制目前還不十分清楚。有研究表明aplidin抑制蛋白質(zhì)和DNA的合成, 還能抑制對腫瘤生長和血管增生起關(guān)鍵作用的鳥氨酸脫羧酶的活性[22]。還有研究表明aplidin通過激活血管內(nèi)皮生長因子受體、Src、JNK和p38 MAPK, 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡[23]。

2.4 Bryostatin I (NSC339555)

Bryostatin I是從草苔蟲Bugulaneritina中分離發(fā)現(xiàn)的具抗腫瘤活性的大環(huán)丙酯類化合物, 其抗癌機(jī)制是作用于PKC激酶的調(diào)節(jié)亞基, 降低PKC激酶的水平, 從而誘導(dǎo)細(xì)胞分化、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Bryostatin I的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)表明其 DLT主要是肌肉痛、惡心和嘔吐。Ⅱ期臨床實驗中, 單獨用藥治療惡性黑色素瘤、結(jié)腸癌、非霍奇金淋巴癌、復(fù)發(fā)性多態(tài)骨髓瘤和復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌均不能產(chǎn)生抗癌應(yīng)答, 治療腎癌能產(chǎn)生小部分的應(yīng)答, 提示其聯(lián)合用藥可能更有療效[24～29]。

目前已發(fā)表3項bryostatin I聯(lián)合用藥的Ⅱ期臨床實驗報告, 數(shù)據(jù)表明, 其與順鉑聯(lián)合治療老年或復(fù)發(fā)性子宮頸癌、與IL-2聯(lián)合治療腎癌均不能產(chǎn)生好的抗癌應(yīng)答[30,31]。與紫杉醇聯(lián)合治療37名胃癌患者能產(chǎn)生良好的應(yīng)答, 29%產(chǎn)生部分抗癌應(yīng)答, 進(jìn)展性中位生存期為4.25個月, 中位生存期為8個月, 但53%的患者有肌痛反應(yīng)[32]。

2.5 Kahalalide F

Kahalalide F是從夏威夷海域食草軟體動物Elysia rufescens中分離出來的一種縮酚酞類物質(zhì),是從中分離的 7種物質(zhì)中含量最多和活性最高的,對胸腺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等具抗腫瘤活性, 特別是對非男性激素依賴性的前列腺癌有選擇性和敏感性。在其臨床I期實驗中用于治療非男性激素依賴性的晚期前列腺癌, 推薦Ⅱ期臨床劑量為560 μg/(m2.d), 其 DLT為轉(zhuǎn)氨酶迅速可逆性的升高[33]。Kahalalide F的Ⅱ期臨床實驗正在進(jìn)行中。

Kahalalide F的抗癌機(jī)制還不太清楚, 有體外研究表明其通過觸發(fā)溶酶體去極化引起細(xì)胞凋亡, 也有研究表明其細(xì)胞毒活性為非caspase依賴的細(xì)胞死亡, 與ErbB3和PI3K-Akt信號下調(diào)有關(guān)[34,35]。

2.6 Squalamine (MSI-1256F)

Squalamine 是從角鯊Squalus acanthias中分離得到的一種氨基固醇類化合物, 其抗腫瘤機(jī)制被認(rèn)為是與細(xì)胞膜結(jié)合, 抑制膜上 Na+/H+泵主動運(yùn)輸,抑制血管增生過程中的幾個關(guān)鍵步驟, 如阻礙有絲分裂原誘導(dǎo)的肌動蛋白的聚合, 細(xì)胞黏附和細(xì)胞遷移, 從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[36]。

Squalamine治療晚期實體瘤的 I期臨床實驗表明, 其具有很好的耐受性, 主要 DLT為無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高和高膽紅素癥, 推薦Ⅱ期臨床劑量為 500 μg/(m2.d)[37]。在 Squalamine聯(lián)合卡鉑和紅豆杉醇治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床實驗中, 數(shù)據(jù)表明, 推薦Ⅱ期臨床劑量為300 μg/(m2.d), 以此劑量連續(xù)5 d給Squalamine (第1天給卡鉑和紫杉醇后開始給藥), 此組合療法能被很好地耐受, 28%的患者產(chǎn)生部分應(yīng)答, 19%的患者病情穩(wěn)定, 中位生存期為10個月, 中位生存期為1年的有40%[38]。

2.7 HTI-286 (taltobulin, Hemiasterlin 衍生物)

Hemiasterlin是從Cymbastella sp.等海綿生物中分離得到的一種三肽化合物, 作用于微管蛋白的Vinca位點并使微管解聚合[39]。HTI-286是Hemiasterlin的一種合成衍生物, 具有和Hemiasterlin同樣的結(jié)合微管的能力, 抑制微管聚合, 誘導(dǎo)有絲分離障礙和細(xì)胞凋亡[40]。

HTI-286治療惡性實體瘤的 I期臨床實驗表明,其 DLT主要為疼痛、高血壓和嗜中性白血球減少,推薦Ⅱ期劑量為1.5 mg/m2[41]。2003年HTI-286進(jìn)入Ⅱ期臨床實驗, 但迄今未見其數(shù)據(jù)報告[42]。

3 進(jìn)入I期臨床實驗的藥物

3.1 Discodermolide (XAA296A)

Discodermolide 是 1990年 De Souza等[43]從加勒比海海綿Discodermia dissoluta中分離發(fā)現(xiàn)的多羥基內(nèi)酯類化合物, 活性結(jié)構(gòu)為(+)-discodermolide。其抗腫瘤作用機(jī)制與紫杉醇類似, 具有穩(wěn)定微管功能的作用, 在缺乏GTP或者微管結(jié)合蛋白(MAPs)的情況下, discodermolide可誘導(dǎo)微管束的形成, 是紫杉醇與微管結(jié)合的競爭性抑制劑。與紫杉醇相比, discodermolide的水溶性更好, 細(xì)胞毒活性更強(qiáng)[44]。

2004年開始進(jìn)行 discodermolide治療晚期實體瘤的Ⅰ期臨床實驗, 初步實驗數(shù)據(jù)表明, discodermolide毒性很小[45]。由于從天然生物中分離不能滿足臨床實驗必需的化合物量, 加之2005年企圖通過發(fā)酵法合成或半合成discodermolide的努力失敗, 目前進(jìn)行研究必須通過大規(guī)模的化學(xué)全合成得到, 這在一定程度上限制了 discodermolide的臨床研究進(jìn)度。

3.2 LAQ824 (NVP-LAQ824, Psammaplin衍生物)

Psammaplins是從海綿 Psammaplysilla sp.等生物中分離得到的一類抗腫瘤化合物, 是腫瘤抑制基因的外在調(diào)節(jié)子DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶或組氨酸脫羧酶的抑制劑。由于psammaplins族化合物生理上的不穩(wěn)定性排除了其直接進(jìn)行臨床研究的可能, 但是科學(xué)家由此發(fā)現(xiàn)了psammaplin的衍生物L(fēng)AQ824[46]。

LAQ824能夠強(qiáng)烈地抑制組氨酸脫羧酶的活性,抑制腫瘤細(xì)胞生長、分化和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。LAQ824在I期臨床實驗中用于實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的治療[47]。

3.3 LAF389 (Bengamide B衍生物)

Bengamide B是從海綿Jaspis digonoxea中分離得到的一種廣譜抗腫瘤化合物, 由于其難以合成和水溶性差, 不適合進(jìn)行臨床深入研究[48]。LAF389是bengamide B的一種合成的類似物, 具有抗細(xì)胞增殖和抗血管增生雙重機(jī)制, 臨床前研究表明其有顯著的抗腫瘤活性。LAF389治療晚期實體瘤的Ⅰ期臨床實驗表明, 其無臨床活性, 加之有嚴(yán)重心血管反應(yīng),臨床實驗已終止[49]。

3.4 KRN7000 (Agelasphin衍生物)

1993年Natori等[50]從來源于日本南部沖繩海域的海綿 Agelas mauritianus 中分離得到一系列鞘糖酯類化合物 agelasphin, 對其進(jìn)行構(gòu)-效優(yōu)化后得到KRN7000, KRN7000具有抗腫瘤及免疫激活作用。與大多數(shù)抗腫瘤藥物不同的是, KRN7000本身不具有細(xì)胞毒活性, 只能通過機(jī)體的免疫系統(tǒng)起抗腫瘤作用, 對無免疫系統(tǒng)的裸鼠以及有自然殺傷性 T細(xì)胞(NKT)缺陷的小鼠不產(chǎn)生抗癌作用[51]。KRN7000治療晚期腫瘤的Ⅰ期臨床研究中, 觀察到病情穩(wěn)定或無變化, 劑量高達(dá)4800μg/m2時未觀察到毒性[52]。在另外兩項以 KRN7000激活的樹突狀(DC)細(xì)胞或NKT細(xì)胞治療晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ期臨床研究中, 數(shù)據(jù)表明, KRN7000 能被很好地耐受[53,54]。

3.5 ES-285(Spisulosine)

ES-285是從海洋蛤類 Spisula polynyma中分離鑒定的一個鄰氨基長鏈脂肪醇。其作用機(jī)制是作用于內(nèi)皮細(xì)胞分化基因(EDG)受體, 調(diào)節(jié)控制細(xì)胞骨架纖維形成關(guān)鍵因子Rho的表達(dá), 使肌動蛋白應(yīng)力纖維解體, 阻止細(xì)胞遷移和腫瘤細(xì)胞增殖[55]。目前ES-285在歐洲已進(jìn)入用于治療晚期惡性實體瘤的Ⅰ期臨床研究[56]。

3.6 Girolline (RP 49532A)

Girolline是從海綿 Peudaxinyssa cantharella中分離得到的一種 2-氨基咪唑衍生物, Ⅰ期臨床研究表明存在嚴(yán)重的副作用而無明顯抗腫瘤療效, 臨床研究已終止[57]。

4 結(jié)語

海洋天然產(chǎn)物為抗腫瘤藥物的開發(fā)提供了一個豐富的寶藏, 但迄今為止, 僅有一種與海洋天然產(chǎn)物有關(guān)的抗腫瘤藥物Ara-C應(yīng)用于臨床。究其原因,首先是海洋生物所產(chǎn)活性物質(zhì)往往含量極低, 加之采集手段的限制, 為獲得足量的臨床前或臨床研究需要的化合物而進(jìn)行直接大規(guī)模的生物采集不經(jīng)濟(jì)且不可取(對生態(tài)的破壞); 其次, 海洋生物所產(chǎn)活性化合物結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜, 往往無法進(jìn)行化學(xué)合成或產(chǎn)率很低, 限制了對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和進(jìn)一步研究。

對有些生物活性化合物為獲得足夠所需要的量,可通過目標(biāo)生物水產(chǎn)養(yǎng)殖的方法來富集原料。但對另一些活性化合物由于其海洋生物的養(yǎng)殖困難, 這方面還需要做許多的工作。

研究表明, 海洋天然活性物質(zhì)的初始來源大部分甚至全部是由與其共生的微生物所產(chǎn)生的。隨著海洋生物技術(shù)的發(fā)展, 利用基因工程、微生物(發(fā)酵)工程及生物反應(yīng)器等生物技術(shù)來獲取活性物質(zhì)是可行的。同時, 目前海洋微生物資源的開發(fā)還比較少,大力開發(fā)海洋微生物資源和充分應(yīng)用海洋生物技術(shù)是海洋抗腫瘤藥物產(chǎn)業(yè)化的途徑之一。

此外, 利用藥物化學(xué)的有關(guān)技術(shù), 如組合化學(xué)和計算機(jī)輔助藥物設(shè)計等技術(shù), 對海洋來源先導(dǎo)化合物進(jìn)行修飾、優(yōu)化, 獲得毒性更低、活性更好或化學(xué)合成路徑更簡單的衍生物, 以發(fā)現(xiàn)更多的海洋抗腫瘤藥物。

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R931.77

A

1000-3096(2010)03-0082-06

2007-12-10;

2008-03-21

江蘇省自然科學(xué)基金項目(BK2009631); 江蘇省科技支撐項目(BE200909)

郭雷(1977-), 男, 安徽太和人, 博士, 主要從事海洋天然產(chǎn)物研究, E-mail：leiguoo@sohu.com; 王淑軍, 通信作者, 教授, 碩士生導(dǎo)師, E-mail： shujunwang86@hotmail.com

(本文編輯： 張培新)