治療晝夜節(jié)律失調性睡眠障礙的研究進展

王翠翠 常虹 宋揚

治療晝夜節(jié)律失調性睡眠障礙的研究進展

王翠翠 常虹 宋揚

光照治療和應用外源性褪黑素是近幾年治療晝夜節(jié)律失調性睡眠障礙的研究熱點，然而不恰當?shù)闹委煏r間不但不能緩解病情反而使病情加重，所以正確評估睡眠時相是決定治療時間的前提。目前測量核心體溫和掌握人在睡眠時內(nèi)源性褪黑素的釋放曲線是評估睡眠時相的主要手段，由于臨床工作繁忙，這些方法很少被應用。本文將介紹一種評估睡眠時相的簡便方法，以及用光照和褪黑素治療最具代表性的晝夜節(jié)律失調性睡眠障礙，即睡眠時相延遲綜合征和睡眠時相提前綜合征，對其理論基礎和研究進展進行綜述。

晝夜節(jié)律失調性睡眠障礙；褪黑素；光照；睡眠時相延遲綜合征；睡眠時相提前綜合征

睡眠由多種因素影響，但主要由人體自身的穩(wěn)態(tài)和內(nèi)部晝夜節(jié)律來決定，穩(wěn)態(tài)一般決定睡眠質量，而內(nèi)部晝夜節(jié)律決定睡眠的時間。換句話說，睡眠時間的長短不依賴于穩(wěn)態(tài)，而取決于人體內(nèi)部的晝夜節(jié)律。晝夜節(jié)律失調性睡眠障礙正是由于人體自身晝夜節(jié)律紊亂或與外界晝夜節(jié)律不符而發(fā)生的睡眠障礙。

1 核心體溫和內(nèi)源性褪黑素

人的體溫有晝夜節(jié)律性，一般傍晚或夜間達到高峰，清晨達到最低點，睡眠就發(fā)生在核心體溫變化曲線的下降支，并在最低點后兩個小時結束。體內(nèi)褪黑素的釋放也有類似的特點，傍晚褪黑素開始釋放，午夜?jié)舛冗_到峰值，下半夜以后開始漸漸下降，人體內(nèi)褪黑素的濃度越高，睡意也越濃。所以掌握人體核心體溫的最低時刻或內(nèi)源性褪黑素釋放曲線是評價人體睡眠晝夜節(jié)律的可靠方法[1]。

2 評估睡眠時相方法

近來人們測量核心體溫最低值通過持續(xù)常規(guī)方案，而描記褪黑素釋放曲線通過測量體內(nèi)褪黑素濃度，以上兩種實驗室方法由于過程復雜并且價格昂貴很少應用于臨床。最近有人提出用患者詳細的病史來評估睡眠時相[2]，人體核心溫度的最低時刻通常發(fā)生在人們自然狀態(tài)下(指沒有鬧鐘和噪音驚醒的情況下)睡醒時的前兩個小時，如果患者有穩(wěn)定的睡眠節(jié)律、穩(wěn)定的入睡和覺醒時間，評估這個最低時刻就相對準確，例如，如果患者經(jīng)常早8點起床，那么他的核心體溫最低值就是發(fā)生在早上6點。

3 光照和褪黑素治療晝夜節(jié)律失調性睡眠障礙的理論基礎

光線由視網(wǎng)膜頸上交感神經(jīng)節(jié)和視交叉上核(SCN)傳入，但一天24h內(nèi)SCN對光線的敏感度是不一致的，人們通過各種實驗將光線對睡眠時相的調節(jié)情況以時相反應曲線(PRC)來表述。人們發(fā)現(xiàn)在核心體溫的最低時刻之前接觸光照能夠使睡眠時相延遲，而在體溫最低時刻之后接觸光照可使時相提前，所以晚間接觸光照可使時相延遲，而清晨接觸光照能使時相提前，研究還發(fā)現(xiàn)離最低時刻越接近的時間接觸光照，暴露光照的強度越大并且持續(xù)時間越長，時相轉移的程度越大[3]。

外源性褪黑素也有類似的時相轉移的性質，它的PRC與光的PRC錯位相差大約12h，所以下午或傍晚應用褪黑素可使睡眠時相提前，而清晨應用褪黑素可使睡眠時相延遲，雖然褪黑素的劑量和劑型的研究目前還沒有達到共識[1]，但緩釋型的褪黑素最近開始受到了人們的青睞[4]。

4 治療睡眠時相延遲綜合征和睡眠時相提前綜合征的研究進展

睡眠時相延遲綜合征(DSPD)是一種常見的晝夜節(jié)律失調性睡眠障礙，對于正常的個體，褪黑素在傍晚8點鐘左右開始分泌，午夜達到高峰。而DSPD患者，凌晨12點左右內(nèi)源性褪黑素剛剛開始分泌，清晨6點鐘左右正是褪黑素分泌達到高峰，困倦感達到高潮的時候[5]。大量隨機對照實驗已證明清晨也就是在體溫最低時刻之后給予光照或在晚間入睡前5-6h服用褪黑素能有效使睡眠時相提前[6]。

睡眠時相提前綜合征(ASPD)相比DSPD不是很常見，此類患者傍晚6點鐘褪黑素開始分泌，9點鐘達到高峰，到凌晨3點鐘褪黑素水平降至最低[5]。隨機對照實驗關于光照和褪黑素治療ASPD效果褒貶不一[7]，這可能是由光照治療時間與體溫最低時刻相距太遠，時相推移不明顯所致，可讓患者在體溫最低時刻之前盡可能接近的時間也就是半夜起床接受光照治療，依從性一定很不理想。同樣地，因褪黑素有潛在的鎮(zhèn)靜催眠的作用，如果讓患者在早上服用褪黑素療效也必將大打折扣[8]。

光照和褪黑素可以成功地治療晝夜節(jié)律失調性睡眠障礙，評估睡眠時相是治療的關鍵，臨床上有人創(chuàng)先用患者詳細的病史來代替復雜的實驗室指標來評估睡眠時相，即人體核心體溫的最低時刻發(fā)生在自然狀況下睡醒時前兩個小時，所以在最低時刻前給予光照可以使睡眠時相延遲，而在最低時刻后給予光照可使睡眠時相提前，同樣地，傍晚應用褪黑素可使時相提前，而清晨應用褪黑素可使時相延遲。雖然目前光照和褪黑素在治療晝夜節(jié)律失調性睡眠障礙方面的研究已經(jīng)有一定的進展，但在很多問題上還有待于解決，例如與一些客觀的實驗室指標相比，患者的病史是否能準確地評估患者的核心體溫最低時刻，在保證患者安全的情況下，具體的光照強度持續(xù)時間和褪黑素用量應該是多少，以及長期應用褪黑素和光照是否會對人體產(chǎn)生嚴重的不良反應等等。

[1]Sack RL,Auckley D,Auger RR,et al.Circadian rhythm sleep disorders:part I,basic principles,shift work and jet lag disorders.An American Academy of Sleep Medicine review[J].Sleep,2007,30(11):1460-1483.

[2]Bjorvatn B,Pallesen S.A practical approach to circadian rhythm sleep disorders[J].Sleep Medicine,2009,13(1):47-60.

[3]Zeitzer JM,Dijk DJ.Sensitivity of the human circadian pacemaker to nocturnal light:melatonin phase resetting and suppression[J].J Physiol,2000,526(3): 695-702.

[4]Hardeland R.New approaches in the management of insomnia:weighing the advantages of prolonged-release melatonin and synthetic melatoninergic agonists[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2009,5:341－354.

[5]Denis Martinez,Maria do Carmo Sfreddo Lenz,Luiz Menna-Barreto.Diagnosis of circadian rhythm sleep disorder[J].J Bras Pneumol,2008,34(3):173-180.

[6]Mundey K,Benloucif S,Harsanyi K,et al.Phase-dependent treatment of delayed sleep phase syndrome with melatonin[J].Sleep,2005,28(10):1271-1278.

[7]Pallesen S,Nordhus IH,Skelton SH,et al.Bright light treatment has limited effect in subjects over 55 years with mild early morning awakening[J].Percept Mot Skills,2005,101(3):759-770.

[8]Crowley SJ,Acebo C,Carskadon MA.Sleep,circadian rhythms,and delayed phase in adolescence[J].Sleep Med,2007,8(6):602-612.

Bright light treatment and exogenous melatonin administration are considered to be the treatments of choice for these circadian rhythm sleep disorders recently. Inappropriately timed treatments not only cannot release the disease but likely worsen the condition. So circadian phase needs to be estimated in order to time the treatments appropriately. Measurements of core body temperature or endogenous melatonin rhythms will objectively assess circadian phase; However, such measurements are seldom or never used in a busy clinical practice. This review will focus on how to estimate circadian phase based on a careful patient history, as well as the theories and development of the delayed sleep phase disorder and the advanced sleep phase disorder, which are the most representative of the circadian rhythm sleep disorders.

Circadian rhythm sleep disorders; Melatonin; Light; Delayed sleep phase disorder

10.3969/j.issn.1009-4393.2010.19.019

110001 中國醫(yī)科大學臨床醫(yī)學七年制 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 (王翠翠 常虹 宋揚)