新發(fā)高血壓與缺血性腦卒中

田鋒 韓杰

缺血性腦卒中后出現(xiàn)急性期血壓升高與卒中預(yù)后存在關(guān)系，并且多數(shù)研究結(jié)果表明卒中后急性期血壓升高是卒中轉(zhuǎn)歸不良的危險因素，又有研究對缺血性腦卒中后24h之內(nèi)血壓升高進(jìn)行分類，提出了新發(fā)高血壓的概念。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)新發(fā)高血壓會影響卒中轉(zhuǎn)歸，盡管新發(fā)高血壓導(dǎo)致卒中轉(zhuǎn)歸不良的機(jī)制作用尚不明了，但通過對可能的機(jī)制進(jìn)行干預(yù)以改善預(yù)后值得考慮。本文對新近的臨床研究資料和可能機(jī)制進(jìn)行綜述如下。

1 缺血性腦卒中急性期血壓升高的相關(guān)機(jī)制

關(guān)于卒中急性期血壓升高的機(jī)制目前尚不十分清楚，普遍認(rèn)為腦卒中急性期血壓升高是急性腦卒中后機(jī)體自身調(diào)節(jié)的結(jié)果。卒中急性期血壓升高可增加腦血流量(cerebral blood flow，CBF)，改善腦供血，這可能與顱內(nèi)壓增高引起腦血流自動調(diào)節(jié)低限上移，或繼發(fā)于兒茶酚胺釋放有關(guān)。另外，發(fā)病后情緒緊張、應(yīng)激、膀胱充盈、頭痛等因素亦可導(dǎo)致血壓升高，但住院后升高的血壓會逐漸下降。腦卒中患者血壓自動下降除了因為已去除可導(dǎo)致血壓升高的因素外，也可能與病變對腦組織中腎素-血管緊張素系統(tǒng)的破壞有關(guān)[1]。但有的學(xué)者指出小腔?；蛘咭炎C明有腦血管改變的小卒中的血壓升高并不是自身調(diào)節(jié)的結(jié)果[2]。

2 缺血性腦卒中急性期血壓升高對預(yù)后的影響

腦卒中患者急性期高血壓影響預(yù)后，而缺血性腦卒中急性期血壓過高或過低者預(yù)后均差。國際卒中試驗(International Stroke Trial，IST)[3]也證實了卒中急性期血壓升高對轉(zhuǎn)歸的不利作用。譚燕等[4]對175例發(fā)病24h內(nèi)的缺血性腦卒中患者急性期血壓與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了前瞻性觀察研究，發(fā)現(xiàn)血壓與預(yù)后均呈U型關(guān)系，而入院時收縮壓在100～139mmHg之間和舒張壓在80～99mmHg預(yù)后較好，但不是1個月和6個月預(yù)后的獨立影響因素。國外一些研究認(rèn)為，起病時平均動脈壓(meansystemic arterial pressure，MABP)小于100mmHg可使缺血性腦卒中的3個月死亡風(fēng)險增加2倍，同時也證實了缺血性腦卒中死亡率和住院時血壓的這種U型關(guān)系[5]。Castillo[6]的試驗也報道了這種U型關(guān)系，不過其最適血壓為收縮壓180mmHg(觀察對象為發(fā)病48h)，這或許與選取人群種族不同和選取的血壓測量時間不同有關(guān)。相反，有學(xué)者認(rèn)為卒中急性期短暫高血壓是機(jī)體自身調(diào)節(jié)的結(jié)果，是有益的而不需處理，但這種觀點目前尚缺乏大樣本的臨床研究證據(jù)。

3 新發(fā)高血壓與缺血性腦卒中的不良預(yù)后

所謂新發(fā)高血壓是指在卒中急性期(卒中發(fā)生后24h)之內(nèi)出現(xiàn)的過去未知的高血壓，即患者在入院后才發(fā)現(xiàn)患有高血壓，之前可能患有或不患有的高血壓。而過去有高血壓病史的我們稱為慢性高血壓。

研究表明新發(fā)高血壓與急性缺血性腦卒中預(yù)后不良有關(guān)。有人對844例首次住院的急性腦梗死患者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究，按照不同的血壓類型進(jìn)行分組，分別對患者的運動功能和日常生活活動恢復(fù)情況進(jìn)行對比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血壓正常組與慢性高血壓組之間在療效上無明顯差異，而新發(fā)高血壓組的療效遠(yuǎn)不如血壓正常組和慢性高血壓組，并且出現(xiàn)癲癇、眩暈、意識障礙等并發(fā)癥的比例新發(fā)高血壓組為4.7%，明顯高于血壓正常組與慢性高血壓組，有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)[7]。西班牙學(xué)者Rodriguez-Yanez等進(jìn)行了一項研究，根據(jù)高血壓病史和卒中發(fā)病后24h內(nèi)的高血壓，把844例半球缺血性卒中患者分為血壓正常組、慢性高血壓組和新發(fā)高血壓，在入院時抽取血液樣本檢測IL-6、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1和MMP-9水平，應(yīng)用回歸分析評價新發(fā)高血壓和炎癥標(biāo)記物對3個月時神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸不良的影響，結(jié)果表明19.9%的患者存在新發(fā)高血壓，其相應(yīng)炎癥因子血漿濃度高于另外2組，在校正其他預(yù)測因素后，新發(fā)高血壓與3個月時的轉(zhuǎn)歸不良有顯著相關(guān)性(OR=2.10，95%CI 1.54～3.52，P＜0.01)，然而，當(dāng)在回歸模型中加入炎癥標(biāo)記物時，發(fā)現(xiàn)IL-6和MMP-9這些分子標(biāo)記物對不量預(yù)后的影響作用要大于新發(fā)高血壓，即不是新發(fā)高血壓與神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸不良獨立相關(guān)，因此Rodriguez-Yanez認(rèn)為，急性缺血性卒中發(fā)病后的新發(fā)高血壓患者的炎癥反應(yīng)與神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸不良有關(guān)[8]。

4 新發(fā)高血壓導(dǎo)致不良預(yù)后的可能機(jī)制

4.1 自動調(diào)節(jié)機(jī)制 急性腦卒中時腦血流量(CBF)的變化直接關(guān)系到腦功能恢復(fù)，而足夠的CBF又取決于腦灌注壓(cerebral perfusion pressure，CPP)和腦血管阻力(cerebral vascular resistance，CVR)，三者之間的關(guān)系為:CBF=CPP/CVR。腦灌注壓是平均動脈壓與靜脈壓的差。正常情況下，顱內(nèi)靜脈壓可忽略不計，腦灌注壓相當(dāng)于平均動脈壓[(收縮壓+舒張壓)×2÷3]。當(dāng)急性腦卒中引起顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP)增高時，顱內(nèi)靜脈壓因靜脈壁薄而受到顱內(nèi)壓的影響，腦灌注壓便成為平均動脈壓與顱內(nèi)壓的差，腦血流量的關(guān)系式則成為CBF=(MSAP-ICP)/CVR。因此，為了保證腦血流量的相對恒定，腦血流自動調(diào)節(jié)功能發(fā)揮了非常重要的作用。當(dāng)灌注壓增高時，將反射性地引起毛細(xì)血管動脈端平滑肌收縮，腦血管阻力隨之增高使腦血流量并不增加，反之亦然。

急性腦梗死時，缺血半暗帶的血流灌注依賴于側(cè)支循環(huán)，且側(cè)支血管擴(kuò)張又依賴于腦灌注壓，而急性腦梗死時又常伴有腦血流自動調(diào)節(jié)功能下降。此時如果血壓降低和(或)顱內(nèi)壓增高，則動脈血壓與顱內(nèi)壓之間的差值減小，腦灌注壓下降。當(dāng)腦血流自動調(diào)節(jié)功能下降時，腦灌注壓便被動地依賴于血壓，血壓的波動將直接影響缺血區(qū)域的血液灌注，這種情況在危重卒中患者和以往長期高血壓患者尤為明顯[9]。當(dāng)CBF低于每分鐘50ml/100g(正常值)，又大于每分鐘20ml/100g時，改善供血還可恢復(fù)細(xì)胞功能；但當(dāng)CBF小于每分鐘20ml/100g時，就會因缺氧使腦細(xì)胞生理代謝破壞而腦電活動消失；當(dāng)CBF為每分鐘10～12ml/100g時，細(xì)胞內(nèi)鉀離子移至細(xì)胞外，細(xì)胞外鈣離子移至細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞膜離子梯度消失、細(xì)胞死亡[10]。因此，保證和改善缺血半暗帶區(qū)的供血成為影響急性腦梗死預(yù)后的關(guān)鍵。

急性缺血性腦卒中時，腦血管的調(diào)節(jié)功能受損，自動調(diào)節(jié)范圍變窄，局部(特別在缺血半暗帶)腦灌注變得依賴于全身血壓。因此，對于慢性高血壓由于伴隨灌注/壓力曲線右移，在血壓較高時仍能維持一定的腦灌注；但對于新發(fā)高血壓的腦卒中患者，血壓較高時就很難維持腦灌注，而更易出現(xiàn)低灌注[7]。

4.2 炎癥反應(yīng) 研究表明急性腦梗死后局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致梗死灶局部MMP-9表達(dá)與活性增高，增高的MMP-9可以導(dǎo)致血管通透性增高，并引起血腦屏障的破壞，使局部MMP-9及炎性產(chǎn)物進(jìn)入外周循環(huán)系統(tǒng)。與此同時，腦卒中不僅會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)，也會導(dǎo)致全身免疫反應(yīng)，使周圍循環(huán)系統(tǒng)的炎性細(xì)胞合成與分泌MMP-9，從而使血清MMP-9上升，且梗死體積越大，病情越嚴(yán)重，局部和全身炎癥反應(yīng)會越強烈[11]。Kouwenhoven等[12]發(fā)現(xiàn)在缺血性腦卒中急性期外周血表達(dá)MMP-9mRNA的單核細(xì)胞數(shù)量增加，同時單核細(xì)胞表面的MMP-9和MMP-2活性也增高。

有一些代表性的數(shù)據(jù)表明血壓升高和炎癥的標(biāo)記物呈正相關(guān)，可增加卒中的風(fēng)險，但至于兩者的因果關(guān)系尚不清楚[13]。Chae等[14]在一項包括508例健康男性人群的研究中，探討了血壓與兩種炎性標(biāo)志物胞間黏附分子21(ICAM21)和IL-6間的聯(lián)系，多元線性回歸分析的結(jié)果顯示收縮壓、舒張壓、脈壓、平均動脈壓均與IL-6水平明顯正相關(guān)，表明血壓升高本身即是炎癥的一個刺激因素，即高血壓本身即是一個促炎癥的因子。Bautista等[15]對IL-6、TNF-α等炎性指標(biāo)與高血壓發(fā)生的關(guān)系的部分交叉對照的研究發(fā)現(xiàn)，在校正年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、家族史等指標(biāo)后，IL-6、TNF-α可能是導(dǎo)致血壓升高的獨立危險因素，IL-6水平明顯升高者發(fā)展為高血壓的可能性為正常對照組的2倍以上。Rodriguez-Yanez的研究對3組卒中的類型及面積進(jìn)行了統(tǒng)計，結(jié)果慢性高血壓組腔隙性腦梗死頻率最高，新發(fā)高血壓組中則較多為更大的梗死[8]，同時新發(fā)高血壓組炎癥標(biāo)記物(IL-6、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1和MMP-9)的濃度明顯高于其他兩組，而其中MMP-9在血壓正常組幾乎不升高，說明了炎癥反應(yīng)和高血壓存在確切相關(guān)性。即新發(fā)高血壓多伴炎癥因子水平增高，而新發(fā)高血壓和高炎癥因子水平均可導(dǎo)致腦梗死，同時更大的腦梗死也會加重炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。

[1] 施群力,晉江.腦卒中急性期血壓變化規(guī)律及其治療對策[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2001,7(3):143-145.

[2] Semplicini A,Maresca A,Boscolo G,et al. Hypertension in acute ischemic stroke:A compensatory mechanism or an additional damaging factor [J].Arch Intern Med,2003,163(2):211,216.

[3] Leonardi-Bee J,Bath PM,Phillips SJ,et al.Blood pressure and clinical outcomes in the International Stroke Trial[J].Stroke,2002,33(5):1315-1320.

[4] 譚燕,劉鳴,王清芳,等.腦卒中急性期血壓與預(yù)后的關(guān)系[J].中華神經(jīng)科雜志,2006,39(1):10-15.

[5] Jeng JS,Huang SJ,Tang SC,et al.Predictors of survival and functional outcome in acute stroke patients admitted to the stroke intensive care unit[J].J Neurol Sci;2008;270(1-2):60-66.

[6] Castillo J,Leira R,Garcia MM,et al.Blood pressure decrease during the acute phase of ischemic stroke is associated with brain injury and poor stroke outcome [J].Strock,2004,35(2):520-526.

[7] 翟志永,聶瑩雪.不同高血壓對急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2007,4(14):125-126.

[8] Rodriguez-Yanez M,Castellanos M,Blanco M,et al.New-onset hypertension and inflammatory response/poor outcome in acute ischemic stroke[J].Neurology Volume,2006,67(11):1973-1978.

[9] Hacke W,Schwab S,Georgia MD,et al.Intensive care of acute ischemic stroke[J].Dis Cerebrovasc,1994,4:385-392.

[10] Powers WJ.Acute hypertension after stroke:the scientific basis for treatment decisions[J].1993,43(2):461-467.

[11] 潘春聯(lián),毛善平,董飛,等.血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9、白細(xì)胞計數(shù)與腦梗死體積及近期預(yù)后的關(guān)系[J].卒中與神經(jīng)疾病,2004,11(5):268-270,274.

[12] Budd SL,Tenneti L,Lishnak T,et al.Mitochondrial and extramitochondrial apoptotic signaling pathways in cerebrocortical neurons[J].Proc Natl Acad Sci USA,2000,97 (11):6161-6166.

[13] Sesso HD,Buring JE,Rifai N,et al.C-reactive protein and the risk of developing hypertension[J].JAMA,2003,290(20):2945-2951.

[14] Chae CU,Lee RT,Rifai N,et al.Blood pressure and inflammation in apparently healthy men[J].Hypertension,2001,38(3):399-403.

[15] Bautista LE,Vera LM,Arenas IA,et al.Independent association between inflammatory markers(C-reactive protein.interleukin-6.and TNF-alpha)and essential hypertension[J].J Hum Hypertens,2005,19(2):149-157.