重癥顱腦外傷患者抗生素相關(guān)性腸炎的疾病負(fù)擔(dān)

李道佩，林小華（南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖人民醫(yī)院藥劑科，中山市 528415）

重癥顱腦外傷（Severe traumatic brain injury）為腦外科常見急危重癥之一，由于并發(fā)感染比例高，廣譜抗菌藥物的大量使用，抗生素相關(guān)性腸炎（Antibiotic associated colitis，AAC）時(shí)有發(fā)生。本文擬對(duì)某院近年來的重癥顱腦外傷患者進(jìn)行回顧性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)AAC，尋找AAC的誘發(fā)因素以及使住院費(fèi)用增加的量化指標(biāo)，并探討其預(yù)防和治療對(duì)策。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以使用了黃連素、洛哌丁胺、蒙脫石這些止瀉藥為信號(hào)，對(duì)2006～2009年收治的157例重癥顱腦外傷患者的病史進(jìn)行研究，從中找出AAC的病例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 觀察組（AAC組）入選標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)每一個(gè)可能的AAC，均根據(jù)Naranjo評(píng)分表單獨(dú)進(jìn)行評(píng)判，以判斷是否屬于AAC，具體見表1。臨床表現(xiàn)為使用廣譜抗菌藥物后出現(xiàn)腹痛、腹脹、發(fā)熱，繼之解多次大便均不成形甚至水樣、黏液膿血，部分可見偽膜。鏡檢可見紅細(xì)胞、膿細(xì)胞，部分見真菌生長，為白色假絲酵母菌。腸鏡檢查可見結(jié)腸黏膜散布淺表性潰瘍和出血點(diǎn)。需要鑒別以下疾病:缺血性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、化學(xué)性結(jié)腸炎以及非甾體類抗炎藥和脊髓損傷引起的腸道潰瘍。格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）評(píng)分≥8分。

1.2.2 對(duì)照組（非AAC組）入選標(biāo)準(zhǔn)。在以上157例內(nèi)選擇對(duì)照組，要求未發(fā)生過AAC。按病情診斷、護(hù)理等級(jí)、入院時(shí)間、年齡、性別進(jìn)行匹配，只有當(dāng)上述指標(biāo)與觀察組均相似的病例才選入對(duì)照組，觀察組與對(duì)照組的比例為1∶1[1]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

分析其臨床特點(diǎn)與抗菌藥物應(yīng)用的關(guān)系，采用t檢驗(yàn)和非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，應(yīng)用SPSS 10.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，規(guī)定P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 Naranjo評(píng)分表Tab 1 Naranjo scale

2 結(jié)果

2.1 病例的基本情況

共收集入選重癥顱腦外傷患者157例，其中有37例患者出現(xiàn)AAC，AAC的發(fā)生率為23.57%。把發(fā)生過AAC的37例患者作為觀察組，其中男性21例，女性16例，年齡18～65歲，平均（37.8±15.6）歲，GCS評(píng)分8～20分。另根據(jù)上述篩選標(biāo)準(zhǔn)選出37例未發(fā)生過AAC的患者作為對(duì)照組，其中男性22例，女性15例，年齡21～63歲，平均（39.6±13.4）歲，GCS評(píng)分8～20分。2組的手術(shù)、疾病的嚴(yán)重程度、護(hù)理等級(jí)、入院時(shí)間、年齡、性別均相似，基本情況具有可比性。

2.2 抗菌藥物使用情況及AAC對(duì)住院費(fèi)用的影響

2組抗菌藥物使用情況比較見表2。

表2 2組抗菌藥物使用情況比較（n＝37±s ）Tab 2 Comparison of the utilization of antibiotics between two group（sn＝37，±s ）

表2 2組抗菌藥物使用情況比較（n＝37±s ）Tab 2 Comparison of the utilization of antibiotics between two group（sn＝37，±s ）

組別觀察組對(duì)照組P值使24.6±5.0 11.4±7.8＜0.05 13 11＞0.05 3.2±2.2 2.0±0.8＜0.05 31 19＜0.05 15 13＞0.05 17 7＜0.05 17 824±21 324 9 856±9 547＜0.05住院總費(fèi)用/元73 541±46 724 38 579±28 572＜0.01

由表2可見，2組使用抗菌藥物的時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組使用抗菌藥物的類數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在使用抗菌藥物≤10 d的例數(shù)、使用限制性抗菌藥物種類方面2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2組住院總費(fèi)用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；2組藥費(fèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 AAC與抗菌藥物的使用

發(fā)生了AAC的重癥顱腦外傷患者使用抗菌藥物平均時(shí)間為（24.6±5.0）d，未發(fā)生AAC的重癥顱腦外傷患者使用抗菌藥物平均時(shí)間為（11.4±7.8）d，抗菌藥物使用時(shí)間長短與AAC發(fā)生密切相關(guān)（P＜0.01）；觀察組抗菌藥物使用的類數(shù)平均為（3.2±2.2），對(duì)照組使用抗菌藥物的類數(shù)平均為（2.0±0.8），抗菌藥物使用的類數(shù)與AAC發(fā)生密切相關(guān)（P＜0.05），見表2。有123例患者使用了2代或3代或4代頭孢菌素，有23例使用了半合成青霉素類，有17例使用了喹諾酮類。日使用量超過藥物說明書規(guī)定的常規(guī)劑量1.5倍為超量，抗菌藥物超量應(yīng)用與AAC發(fā)生密切相關(guān)（P＜0.01），見表3?？咕幬锍繎?yīng)用和常量應(yīng)用發(fā)生AAC的患者日劑量減半后7 d內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)的前者31例，后者7例（P＜0.05）。

表3 抗菌藥物應(yīng)用種類、劑量與AAC的關(guān)系Tab 3 Relationship of category and dosage of antibiotics with AAC

2.4 AAC的誘發(fā)因素

抗菌藥物不合理使用包括:使用劑量不合理、使用時(shí)間不合理、使用種類不合理等。為進(jìn)一步闡明重癥顱腦外傷患者AAC的誘發(fā)因素，采用Logistic逐步回歸法，自變量分別為X1（年齡）、X2（性別:男＝0，女＝1）、X3（腹瀉前抗菌藥物使用時(shí)間）、X4（腹瀉前抗菌藥物使用種類）；因變量為Y（觀察組＝1，對(duì)照組＝2），得出回歸方程為P/（1－P）＝EXP（－0.586+0.058X3），式中P指SPSS軟件計(jì)算中的事件概率。比值比＝1.056，95%可信限（1.003，1.109）。腹瀉前抗菌藥物使用時(shí)間為AAC的唯一誘發(fā)因素，見表4。

表4 腹瀉發(fā)生之前2組抗菌藥物使用合理性比較Tab 4 Comparison of rational use of antibiotics between two groups before the occurrence of diarrhea

3 討論

目前已經(jīng)知道AAC的優(yōu)勢菌群有金黃色葡萄球菌、克雷伯桿菌、真菌（主要是念珠菌）、某些病毒等，但最為確定的是艱難梭菌?，F(xiàn)已查明，除萬古霉素外，幾乎所有抗菌藥物都有可能誘發(fā)AAC[2]。AAC包括:（1）輕者:抗生素相關(guān)性腹瀉（Antibiotic associated diarrhea，AAD），由艱難梭菌引起者約占20%；（2）重者:假膜性腸炎（Pseudomembranous colitis，PMC），由艱難梭菌引起者占70%～95%。最嚴(yán)重的AAC可出現(xiàn)致死性腹瀉，病死率為10%～20%[3]。

AAC發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括抗菌藥物使用種類、抗菌藥物使用時(shí)間、手術(shù)類型、住院時(shí)間長短、是否有腸道疾病、是否存在免疫狀態(tài)低下、是否外傷、鼻飼等。

為預(yù)防和控制重癥顱腦外傷患者感染的發(fā)生、發(fā)展，臨床上經(jīng)常長期、大量應(yīng)用廣譜抗菌藥物，而細(xì)菌耐藥、二重感染、AAD、AAC等問題也隨之而來。由于AAC的復(fù)雜性和嚴(yán)重性，往往造成重癥顱腦外傷患者病情惡化。與一般患者不同，重癥顱腦外傷患者發(fā)生AAC的高危因素較多:（1）大量使用廣譜抗菌藥物及其聯(lián)合使用更加普遍；（2）高應(yīng)激水平。嚴(yán)重創(chuàng)傷與有創(chuàng)治療等應(yīng)激因素，可使胃腸道處于嚴(yán)重缺血、缺氧狀態(tài)，腸蠕動(dòng)減弱，胃酸分泌下降，腸黏膜屏障受到破壞。

AAC是由于長期使用廣譜抗菌藥物而引起的一系列以腹瀉為主要表現(xiàn)的腸道菌群失調(diào)癥總稱。按嚴(yán)重程度不同，分為AAD、AAC和假膜性腸炎，臨床上常將三者混用或特指抗生素相關(guān)性腹瀉伴有結(jié)腸黏膜炎癥者[4]。與AAD患者停藥后好轉(zhuǎn)的特點(diǎn)不同，AAC患者停藥臨床表現(xiàn)并無明顯改善。而重癥顱腦外傷患者一旦發(fā)生AAC，后果往往比較嚴(yán)重，造成相當(dāng)一部分重癥顱腦外傷患者病情急劇惡化。重癥顱腦外傷患者具有發(fā)生AAC易感性和病癥特殊性，需要臨床予以重視和必要的糾正治療。重癥顱腦外傷患者感染高發(fā)使抗感染治療成為關(guān)鍵，因無法完全停用抗菌藥物，故長期超量應(yīng)用抗菌藥物與AAC高發(fā)密切相關(guān)[5，6]。

本文資料顯示，發(fā)生AAC的原因主要是不合理使用抗菌藥物，如手術(shù)后抗菌藥物使用時(shí)間過長、選用抗菌藥物不合理等。觀察組有22例不合理使用抗菌藥物（59.46%），對(duì)照組有8例不合理使用抗菌藥物（21.62%），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

為防止發(fā)生AAC，最主要是避免不合理使用抗菌藥物。為此，應(yīng)做到:（1）對(duì)重癥顱腦外傷患者進(jìn)行全面檢查和病情評(píng)估；（2）合理使用抗菌藥物。根據(jù)病情變化和大便性狀改變，正確調(diào)整廣譜抗菌藥物劑量和給藥時(shí)間，避免長期和超量用藥。有研究表明，抗菌藥物的長期應(yīng)用并不能降低重癥顱腦外傷患者的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率[7]；（3）針對(duì)顱腦手術(shù)常見細(xì)菌，使用抗菌譜相對(duì)專一的抗菌藥物以減少AAC的發(fā)生。有研究[8]表明，針對(duì)手術(shù)部位常見細(xì)菌，使用抗菌譜相對(duì)專一的抗菌藥物可以取得與廣譜抗菌藥物同樣的效果；同時(shí)還可以減少廣譜抗菌藥物/超廣譜抗菌藥物的使用與抗菌藥物聯(lián)合用藥造成的細(xì)菌耐藥性增加、菌群變化，降低患者的醫(yī)療費(fèi)用。

治療已發(fā)生的AAC重癥顱腦外傷患者，不得完全停用抗菌藥物，否則會(huì)因停用抗菌藥物導(dǎo)致嚴(yán)重感染而死亡，但繼續(xù)使用原來的廣譜抗菌藥物又會(huì)加重患者的AAC。對(duì)此，應(yīng)采取綜合性措施。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，給予甲硝唑、蒙脫石散、乳酸菌素片保留灌腸，同時(shí)加用麗珠腸樂，可取得滿意效果。本組病例中29例使用甲硝唑治療、蒙脫石散、乳酸菌素片保留灌腸，同時(shí)加用麗珠腸樂有效，8例停用原來的抗菌藥物改用去甲萬古霉素治療后痊愈。

本文采用Logistic逐步回歸法，證實(shí)腹瀉前抗菌藥物使用時(shí)間為AAC的主要誘發(fā)因素。本文資料顯示，AAC使重癥顱腦外傷患者的藥費(fèi)和住院總費(fèi)用均顯著增加。重癥顱腦外傷患者AAC的發(fā)生與不合理預(yù)防性使用抗菌藥物密切相關(guān)，主要誘發(fā)因素是手術(shù)后抗菌藥物使用時(shí)間過長與選用抗菌藥物不合理。因此，為降低AAC的發(fā)生率，從而減少疾病負(fù)擔(dān)，應(yīng)從合理使用抗菌藥物做起，按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》實(shí)施細(xì)則對(duì)抗菌藥物的使用進(jìn)行管理和控制。

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