沙利度胺預(yù)防含順鉑方案化療誘導(dǎo)的延遲性惡心嘔吐的臨床研究

朱志圖，李建鵬，高青華，李雪，楊青山，王政華，郁云龍，哈敏文（.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科，錦州市 00；.山東利津縣中心醫(yī)院，東營(yíng)市 57400）

沙利度胺（Thalidomide，反應(yīng)停）是一種谷氨酸衍生物，曾用于治療妊娠惡心、嘔吐，后因嚴(yán)重的致畸作用于20世紀(jì)60年代被禁用。隨著人們對(duì)沙利度胺藥理作用的不斷研究，其在越來越多的疾病中被應(yīng)用。目前發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)作用、抗血管生成作用和T細(xì)胞調(diào)節(jié)作用[1]。但其對(duì)化療誘導(dǎo)的惡心嘔吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）的作用報(bào)道甚少，尤其未見其對(duì)延遲性惡心嘔吐的治療。本文采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照方法，評(píng)價(jià)沙利度胺對(duì)含順鉑方案化療誘導(dǎo)的延遲性惡心嘔吐的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

全部病例均符合以下條件:（1）根據(jù)國(guó)際聯(lián)盟肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，取2008年8月～2009年4月遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院ⅢB期或Ⅳ期80例初治非小細(xì)胞肺癌患者，且需要進(jìn)行含順鉑聯(lián)合方案化療者；（2）化療前24 h內(nèi)均無嘔吐且未用止吐藥者；（3）無內(nèi)科化療禁忌且預(yù)計(jì)生存3個(gè)月以上；（4）排除非化療引起的惡心嘔吐患者、妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性、哺乳期和懷孕期婦女以及對(duì)沙利度胺過敏者。其中，男性50例，女性30例；年齡35～60歲，中位年齡48歲。

1.2 治療方法

聯(lián)合化療方案因病種而異，但均含有順鉑，劑量為75 mg·m－2，d1。各化療方案中還包括紫杉醇或吉西他濱等，且均按標(biāo)準(zhǔn)劑量給予。80例患者隨機(jī)分為A、B組，A組化療同時(shí)應(yīng)用沙利度胺50 mg，bid，po，d1～d5；B組應(yīng)用甲氧氯普胺20 mg，tid，po，d1～d5。2組化療前30 min均用雷莫司瓊0.3 mg及地塞米松5 mg靜注預(yù)防急性惡心嘔吐。化療期間如果出現(xiàn)Ⅲ度以上嘔吐等不可耐受的副作用均接受臨時(shí)相應(yīng)處理。

1.3 療效評(píng)價(jià)

判定標(biāo)準(zhǔn)采用1990年歐洲臨床腫瘤會(huì)議推薦的標(biāo)準(zhǔn)。（1）惡心。0度:無；Ⅰ度:有，但不影響進(jìn)食及日常生活；Ⅱ度:有惡心并影響進(jìn)食及日常生活；Ⅲ度:因惡心而臥床。（2）嘔吐。0度:無；Ⅰ度:每天1～2次；Ⅱ度:每天3～5次；Ⅲ度:每天≥5次。0度+Ⅰ度合計(jì)為有效，0度視為惡心嘔吐的完全控制。

化療近期療效按1981年世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，即完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），根據(jù)CR與PR例數(shù)之和計(jì)算有效率。化療2周期后評(píng)價(jià)療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。組間比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 惡心情況

2組對(duì)急性惡心（＜24 h）的有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但2組對(duì)延遲性惡心（d2～d5）的有效率（除d5）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中d3惡心發(fā)生率最高（表1）。

2.2 嘔吐情況

2組對(duì)急性嘔吐（＜24 h）的有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但2組對(duì)延遲性嘔吐（d2～d5）的有效率（除d5）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中d3嘔吐發(fā)生率最高（表2）。同樣，2組對(duì)延遲性惡心的完全控制率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（35.00%vs 15.00%，P＝0.039）；2組對(duì)延遲性嘔吐的完全控制率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（50.00%vs.27.50%，P＝0.039），具體見表3。

表1 2組化療d1～d5惡心的有效率對(duì)比研究Tab 1 The response rates（RR）of nausea on days 1～5 after the start of chemotherapy

表2 2組化療d1～d5嘔吐有效率的對(duì)比研究Tab 2 The response rates of emesis on days 1～5 after the start of chemotherapy

表3 2組延遲性惡心嘔吐d2～d5的完全控制率對(duì)比研究Tab 3 complete response rates of delayed nausea and emesis（d2～d5）

2.3 不良反應(yīng)

2組治療耐受良好，不良反應(yīng)多為1～2級(jí)（NCI-CTC），未見5度不良反應(yīng)。2組間便秘、低血壓、頭痛的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但鎮(zhèn)靜發(fā)生率2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（20.00%vs.2.50%，P＝0.034），具體見表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較（n，%）Tab 4 Adverse effect（n，%）

2.4 對(duì)化療療效的影響

A組中，CR 0例，PR 16例，近期有效率為40.00%；B組中，CR 0例，PR 18例，近期有效率為45.00%，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.651）。

3 討論

延遲性CINV是指發(fā)生于化療24 h后的惡心和（或）嘔吐，其中40%～50%發(fā)生于化療后24～48 h，有時(shí)可持續(xù)5～7 d，其嚴(yán)重程度多較急性惡心嘔吐輕，但往往持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量影響大。在無預(yù)防的情況下，順鉑所致的延遲性CINV發(fā)生率在70%～90%，非鉑類的高致吐劑所致延遲性惡心嘔吐的發(fā)生率在30%～90%之間，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)高峰通常在化療后的d3[2]。其發(fā)生機(jī)制不太清楚，與多因素有關(guān)，包括P物質(zhì)介導(dǎo)，血腦屏障破壞，胃腸動(dòng)力破壞及腎上腺激素分泌等因素[3]，如果控制不理想將可能影響患者的治療效果、生活質(zhì)量。其中CINV的危險(xiǎn)因素主要有化療藥物成分、性別（女性）、年齡以及惡心嘔吐史[4]。

沙利度胺曾因鎮(zhèn)靜作用治療妊娠早孕反應(yīng)，后因嚴(yán)重的致畸作用被禁用，近來發(fā)現(xiàn)大劑量應(yīng)用具有抗血管生成、刺激免疫系統(tǒng)活性、抑制癌細(xì)胞對(duì)間質(zhì)的黏附等作用再次成為研究熱點(diǎn)[5]，但其小劑量的鎮(zhèn)靜止吐作用被忽略。本研究為首次對(duì)沙利度胺小劑量應(yīng)用（沙利度胺50 mg，口服，每天2次），并對(duì)延遲性CINV治療進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果令人滿意。與B組比較，A組對(duì)延遲性惡心與嘔吐的完全控制率分別提高了20.00%和22.50%（P＝0.039，P＝0.039）。另外，2組d2～d4對(duì)延遲性惡心和延遲性嘔吐的有效率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但d5的有效率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前治療延遲性CINV的機(jī)制還不詳，需要進(jìn)一步研究。另外，臨床常見止吐藥如地塞米松，在預(yù)防遲發(fā)性CINV的作用已被Herrington JD等臨床研究證實(shí)[6]，但有學(xué)者提出地塞米松在治療輕中度致吐性化療導(dǎo)致的嘔吐中所引起的副作用可能要比它所帶來的好處更大[7]；北美歐洲大量試驗(yàn)顯示，5-HT3受體拮抗藥及NK-1受體阻滯藥阿瑞吡坦及福沙吡坦在急性CINV的預(yù)防和治療中作用顯著，對(duì)延遲性嘔吐的作用有限；MASCC最新的CINV治療指南推薦地塞米松與5-HT3受體拮抗藥及NK-1受體阻滯藥聯(lián)合治療高致吐性化療藥物引起的延遲性CINV，但因價(jià)格昂貴在臨床上難以推廣。本研究揭示，小劑量沙利度胺對(duì)延遲性CINV療效好、價(jià)格低、用藥周期短、不影響化療療效、副作用小且口服方便，在臨床應(yīng)用有較大優(yōu)勢(shì)，但其確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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