丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常的慢性乙型肝炎患者肝臟病理分析

李樹娟 邵石祥

慢性乙型肝炎是我國的多發(fā)病，人群乙肝表面抗原(HB-sAg)流行率約 10%，其中 80%肝臟炎癥呈漸進(jìn)性發(fā)展，由于炎癥進(jìn)展隱匿，相當(dāng)比例的患者缺乏相應(yīng)的臨床癥狀。本實(shí)驗(yàn)對242例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常慢性乙型肝炎患者的肝組織病理分級和分期進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2007年 1月至 2009年 6月在我院門診和住院接受肝活體組織學(xué)檢查的 242例 ALT正常的乙型肝炎患者，其中男 141例，女 101例；年齡 13～56歲，平均年齡(29±8)歲。按照 2005年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)會聯(lián)合制訂的慢性乙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，其中非活動性 HBsAg攜帶者 25例，慢性 HBV攜帶者 217例。排除甲、丙、丁、戊型肝炎，巨細(xì)胞病毒、EB病毒等感染，脂肪肝，酒精性肝病和藥物性肝炎。患者既往均無保肝和抗病毒治療。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目及方法 檢測血清肝功能、乙肝五項(xiàng)、血凝四項(xiàng)、血常規(guī)等。乙肝病毒血清學(xué)檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELIST)，按試劑盒說明書操作。試劑由上?？迫A實(shí)業(yè)有限公司提供。

1.3 肝臟活體組織穿刺及組織病理學(xué)檢查符合肝臟活檢適應(yīng)證者在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下，用 16G穿刺針快速行肝組織穿刺術(shù)，取肝組織長 1～2 cm，并立即固定于 10%中性福爾馬林液中送病理檢查。標(biāo)本由我院病理室進(jìn)行炎癥分級和纖維化分期。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)按 2000年第十次全國傳染病與寄生蟲病學(xué)會修訂的《病毒性肝炎防治方案》執(zhí)行[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝臟病理學(xué)檢查 炎癥活動度:GO～1組 114例(47.1%)，G2級 105例(43.4%)，G3-4級 23例(9.5%)；纖維化程度 S0～1級 145例(59.9%)，S2級 79例(32.7%)，S3-4級 18例(7.4%)。炎癥活動度 3級以上約 9.5%，纖維化分期3級以上約 7.4%。

2.2 HBV DNA與肝臟病理改變的關(guān)系 25例非活動性HB-sAg攜帶者，炎癥活動度:G0～1級 20例(占 80.0%)，G2級 4例(16.0%)，G3-4級 1例(4.0%)；纖維化程度:S0～1級 15例(60.0%)，S2級 8例(32.0%)，S3～ 4級 2例 (8.0%)。 217例慢性 HBV攜帶者炎癥活動度:G0-1級 94例(43.3%)，G2級101例(46.5%)，G3-4級 22例(10.2%)；纖維化程度:S0～ 1級 130例(59.9%)，S2級 71例(32.7%)，S3～ 4級 16例(7.4%)。2組炎癥活動度和纖維化程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.39和 0.22，P＞0.05)。

2.3 慢性 HBV攜帶者 HBeAg與肝臟病理改變的關(guān)系 以HBeAg陽性與否對 217例ALT正常的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行分層分析，分析比較HBeAg陽性組與陰性組在炎癥活動度與纖維化程度的區(qū)別。2組炎癥活動度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.30，P＞0.05)。2組纖維化程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.02，P＜0.05)。見表 1。

HBeAg與肝臟炎癥、纖維化的關(guān)系 (例，%)

3 討論

慢性乙型肝炎臨床過程復(fù)雜，病情遷延難愈，是目前臨床上棘手的問題。感染者病毒復(fù)制的程度、免疫力的強(qiáng)弱均不相同，臨床上患者也表現(xiàn)出非常復(fù)雜的疾病譜，給患者的病情判斷、治療方案的選擇帶來很大困惑[3]。慢性乙型肝炎發(fā)展成肝硬化很大程度上和病毒復(fù)制期的長短及病情急性發(fā)作、惡化次數(shù)有密切關(guān)系，這是因?yàn)榉磸?fù)發(fā)作的炎癥、壞死及細(xì)胞再生為肝纖維化、肝硬化的形成提供機(jī)會。即使無癥狀的慢性感染者仍有 20%有肝纖維化，甚至肝硬化，即如果乙肝病毒在體長期活躍復(fù)制，肝纖維化、肝硬化也可隱襲形成[4，5]。由于肝功能正常，過去這部分患者稱為“健康攜帶者”或“慢性無癥狀 HBV感染者”，并認(rèn)為這是一種預(yù)后良好的肝病狀態(tài)。但國內(nèi)外學(xué)者通過對這類患者進(jìn)行了大量肝臟病理學(xué)檢，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者存在不同程度肝臟炎癥反應(yīng)及纖維化[6]。

本實(shí)驗(yàn)顯示，242例乙型肝炎患者中，炎癥活動度以上為9.5%，纖維化分期 3級以上約 7.4%。提示肝功能正常，臨床診斷為“攜帶者”中多數(shù)為慢性肝炎患者。結(jié)果表明，非活動性HBsAg攜帶者組與慢性 HBV攜帶者組肝臟炎癥活動、纖維化程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，HBV DNA與肝臟炎癥活動、纖維化程度無明顯相關(guān)。與以往結(jié)果一致[7]。慢性 HBV攜帶者的患者不論 HBeAg陽性與致否，均有不同程度的炎癥反應(yīng)及纖維化，甚至重度。HBeAg陰性患者近 53.5%患者肝組織出現(xiàn)明顯纖維化。有研究表明 HBeAg陰性慢性乙肝患者大多存在前 C區(qū)或核心啟動子區(qū)(BCP)在 1762位和 1764位的A 2T和 G2A突變，影響前 C區(qū) mRNA轉(zhuǎn)錄，減少 HBeAg合成而表現(xiàn)為 HBeAg陰性，BCP和前 C區(qū)突變可同時存在[8]，患者無臨床癥狀及肝功能正常而容易被忽視。兩組纖維化程度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(χ2=10.46，P＜0.01)，表明 HBeAg陰性組纖維化程度更顯著?？赡苡捎?HBeAg陰性患者病程長，病情反復(fù)波動，肝纖維化潛在進(jìn)展所致。HBeAg陰性慢性乙肝患者少有自發(fā)的持續(xù)緩解，而且治療效果多不理想，半數(shù)以上于 1年內(nèi)復(fù)發(fā)，提示持續(xù)效應(yīng)很差，而且存在進(jìn)行性的肝臟損害，已引起國內(nèi)外專家的高度關(guān)注[9，10]。慢性乙型肝炎最關(guān)鍵的治療措施是抗病毒治療，根據(jù)當(dāng)前專家們達(dá)成的識，ALT＞2XU/L是抗病毒治療的必備條件，肝組織活檢達(dá)G2或伴S1以上者也可進(jìn)行抗病毒治病。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單純以ALT水平來判斷病情及是否需要治療存在一定的局限性。對慢性 HBV感染者，尤其是 ALT輕度異?；蛘Ｕ撸瑧?yīng)爭取行肝活檢，以便能較準(zhǔn)確了解是否具備抗病毒治療指征，爭取早日抗病毒治療，降低病毒載量，早期抗纖維化治療，控制病情發(fā)展，防止隱匿發(fā)展為肝硬化。

1 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)會.病毒性肝炎防治指南.中華肝臟病雜志，2005，13:881-891.

2 中華醫(yī)學(xué)會傳染病寄生蟲學(xué)會和肝病學(xué)會.病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8:324-329.

3 駱抗先.乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床.第二版.北京∶人民衛(wèi)生出版社，2001:117-191.

4 張玲，朱江華，馬韻，等.乙肝病毒定量檢測與臨床的關(guān)系.中華肝病雜志，2002，10:49-51.

5 Hyung J Y，Anna Suk2Fong L.Natural history of chronic hepatitis B virus infection:what we knew in 1981 and what we know in 2005.Hepatology，2006，43:173.

6 Iloeje UH，Yang HI，Su J，et al.Predicting cirrhosis risk base on the level of circutating hepatitis B viral load.Gastroenterology，2006，130:678-686.

7 邢漢前，辛紹杰，張欣等.慢性乙型肝炎病毒感染免疫耐受期患者的臨床病理特征.世界華人消化雜志，2006，14:1425-1429.

8 FunkML，Roseuberg DM，Lok AS.Word2wide ep idemiology of HBeAg negative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter variants.JViral Hepatol，2002，9:52-61.

9 Hadziyannis SJ，Papatheodoridis GV，Vassilopoulos D.Treatment of HBeAg negative chronic hepatitisB.Semin LiverDis，2003，23:81288.

10 王貴強(qiáng).應(yīng)重視 HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診斷和治療.中華內(nèi)科雜志，2005，44:643-644.