三維適形放療聯(lián)合順鉑和足葉乙甙同期及鞏固化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察

歐 濤,王文尖,毛海宏,黃慶茂,龔海英

(海南省第三人民醫(yī)院腫瘤放療科,海南 三亞 572000)

近 20年來(lái)肺癌發(fā)病率逐年升高,并且已經(jīng)成為癌癥的第一死因[1]。其中非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌的 75%-85%,約 35%-40%的非小細(xì)胞肺癌初診病例為局部晚期非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)[2]。據(jù)我科及影像科于 2006年 8月至 11月連續(xù) 3個(gè)月統(tǒng)計(jì),臨床診斷肺癌達(dá) 66例,位居海南南部惡性腫瘤第二位,且大多為中晚期。放化綜合治療是這部分患者的主要治療手段,2006年12月至 2008年 6月,我科應(yīng)用三維適形放射治療聯(lián)合順鉑和依托泊苷同期化療,及加用鞏固化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌各 29例,現(xiàn)報(bào)道如下:

1 資料與方法

1.1 病例選擇 (1)入組標(biāo)準(zhǔn):組織學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌(鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌和腺鱗癌);存在 WHO方法可測(cè)量的病灶;經(jīng) CT和 MRI證實(shí)的IIIA-N2或 IIIB期不能手術(shù)的病人;18-70歲;美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)一般狀況評(píng)分 0-1分;既往無(wú)化療史、胸部放療史、免疫治療或生物學(xué)治療史;血清血紅蛋白濃度(HGB)≥100 g/L,血小板≥100×109/L,中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.5×109/L;血清肌酸酐≤1×UNL(基線水平)或內(nèi)生肌酐清除率≥60 ml/min;血清膽紅素≤1×UNL、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST/SGOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT/SGPT)≤2.5×UNL、堿性磷酸酶≤5×UNL(除了不伴有任何肝臟疾病的骨轉(zhuǎn)移);患者或家屬須簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):類癌、小細(xì)胞肺癌;患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;既往或現(xiàn)在患有其他惡性腫瘤,非黑色素皮膚癌或?qū)m頸原位癌除外;任何化療禁忌的疾病或情況(例如活動(dòng)性感染,之前 6個(gè)月內(nèi)的心肌梗塞,有癥狀的心臟病,包括不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭或控制不佳的心律失常,免疫抑制治療)。(3)臨床資料:按以上標(biāo)準(zhǔn)選擇局部晚期非小細(xì)胞肺癌 58例,其中男性 35例,女性 23例;年齡 28-70歲,中位年齡 56歲。用信封法隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,兩組臨床資料相似。

1.2 治療方法

1.2.1 三維適形放療(Three-Dimensional Conformal Radiotherapy,3-DCRT) 采用真空墊負(fù)壓成型技術(shù)、體模固定技術(shù),在立體定位體架中行體位固定,在患者體表與體模、體模與體架標(biāo)記相對(duì)位置,建立體位坐標(biāo)系統(tǒng)。在 64排螺旋 CT下掃描,掃描層厚、層距 5 mm,掃描范圍為 C6水平至 L2水平,傳輸至大恒醫(yī)療(DH-Medical)Star2000三維 TPS工作站;重建三維圖像,并將組織不均勻性校正。3-DCRT計(jì)劃具體操作步驟如下:(1)勾畫患者體表輪廓、雙肺、脊髓、食道、心臟等危及器官(Organ at risk,OAR);勾畫大體腫瘤體積(Gross tumor volume,GTV),其中 GTV-T指肺原病灶,GTV-N指區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(淋巴結(jié)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn):CT軸位最短徑≥1 cm,或者同一結(jié)區(qū)有多個(gè) ＜1 cm淋巴結(jié));勾畫臨床靶體積(Clinical target volume,CTV),其中 CTV-T為 GTV-T外放 0.6-0.8 cm,CTV-N為陽(yáng)性淋巴結(jié)所在的結(jié)區(qū)及其臨近的高危區(qū)域;內(nèi)靶體積(Internal target volume,ITV)指雙時(shí)相 CT-SIM或模擬定位下確定的靶區(qū)運(yùn)動(dòng)區(qū)域;計(jì)劃靶體積(Planning target volume,PTV),包括了 ITV和擺位誤差,為ITV外 0.3-0.5 cm的區(qū)域。(2)適形放療計(jì)劃設(shè)計(jì):通過(guò)射野方向觀視(Beam eye view,BEV),以PTV幾何中心為照射中心,保護(hù)危及器官,設(shè)置共面或非共面野 3-5個(gè)。(3)劑量及其分割模式:常規(guī)劑量分割 1.8-2.0 Gy/次,1次/d,5 d/周,照射至45-50 Gy,隨后縮野至臨床腫瘤灶加量(68±2)Gy(在雙肺受照射 20 Gy的肺體積(V20)＜30%,脊髓＜50 Gy的前提下盡可能提高照射劑量,心臟 V40不超過(guò) 40%)。(4)治療計(jì)劃的優(yōu)化和評(píng)估:常用劑量體積直方圖(Dose volume histogram,DVH)進(jìn)行優(yōu)化,90%等劑量線包含 PTV,PTV內(nèi)部劑量差異為(±)5%;危及器官照射劑量在可接受的范圍內(nèi);用CT層最大劑量、最小劑量點(diǎn)評(píng)估。(5)模塊制作及驗(yàn)證:治療計(jì)劃完成后,據(jù)數(shù)字化重建圖像(Digital Reconstruction Radiography,DRR)圖打印出報(bào)告;制作模塊;放置手動(dòng)多葉光柵(MLC);醫(yī)生、技術(shù)組成員共同核準(zhǔn)治療等中心,據(jù) CT掃描時(shí)病灶中心水平標(biāo)記及病灶距體中線的距離、模塊圖進(jìn)行等中心及射野驗(yàn)證。(6)驗(yàn)證無(wú)誤后用北醫(yī)所直線加速器6MV-X線實(shí)施治療。

1.2.2 同期化療(Concurrent chemotherapy,CCT) 全部病例均采用 EP方案化療(Etopside 60 mg/m2靜脈滴注 1-5 d;DDP 30 mg/m2靜脈滴注 1-5 d,21 d為一個(gè)周期,放療期間同步兩個(gè)周期)。用化療藥物前后給予 5-HT3拮抗劑及化療前激素用藥;每周期化療結(jié)束 48 h后給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子 3 d。

1.2.3 鞏固化療(Consolidation chemotherapy)于同期放化療計(jì)劃完成后 1個(gè)月開始鞏固化療,鞏固化療方案與同期化療方案相同,共 2個(gè)周期。

1.3 療效觀察 治療前評(píng)估包括肺癌病史及伴隨疾病 ,體檢(身高、體重 、ECOG評(píng)分、癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)檢查),血細(xì)胞分析,生化全套,胸片、胸腹部 CT及腹盆腔 B超檢查,腦 MRI,EKG等;治療期間的評(píng)估包括體檢,血細(xì)胞分析每周檢查 1次,肝腎功能每3周檢查1次,胸片和或胸部 CT掃描、腹部和盆腔 B超于 CCRT(Concurrent chemoradiotherapy)完成后 30 d及最后 1周期鞏固化療后 30 d檢查,必要時(shí)行顱腦 MRI檢查;收集化療副反應(yīng)的觀察階段是從第 1次給藥到最后 1次給藥后 30 d。放療開始之日至 90 d為急性放射反應(yīng),此后為后期放射損傷。近期療效按 RECIST標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行評(píng)估;生存時(shí)間從開始治療之日計(jì)算到患者死亡;不良反應(yīng)按 WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行分度;放射性食管炎和放射性肺損傷按 RTOG放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS13.0軟件包,計(jì)數(shù)資料采用檢驗(yàn) x2,計(jì)量資料采用 t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 58例局部晚期非小細(xì)胞肺癌均得到隨訪,末次隨訪時(shí)間為 2009年 12月 31日。

2.2 近期療效 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組有效率分別為 69.0%、62.1%,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組近期療效比較(例)

2.3 生存率情況 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組 1、2、3年生存率分別為 79.3%、62.1%、48.3%和 75.9%、44.8%、20.7%;兩組比較 3年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表 2。

表2 兩組患者生存率比較[例(%)]

2.4 毒副反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅰ -Ⅱ度骨髓抑制分別為 18例和 16例,Ⅲ度骨髓抑制為 2例和 1例,無(wú)Ⅳ度骨髓抑制。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅰ -Ⅱ度胃腸道反應(yīng)分別為 8例和 9例,無(wú)Ⅲ、Ⅳ度胃腸道反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)組食道放射損傷(急性和晚期放射損傷)Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅲ 、Ⅳ級(jí)分別為 9例、6例 、3例 、0例;對(duì)照組分別為 8例、5例、3例、0例。實(shí)驗(yàn)組放射性肺損傷(急性和晚期放射性肺損傷)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)分別為4例 、6例、1例 、0例;對(duì)照組分別為 4例 、4例 、2例 、0例。組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 兩組不良反應(yīng)比較(例)

3 討 論

局部晚期非小細(xì)胞肺癌(LANSCLC)包括 IIIA(N2)和 IIIB期,約占全部 NSCLC的 1/3。 IIIB期除了極少數(shù) T4N0-1患者有可能從手術(shù)中得益外,基本都不適合手術(shù);IIIA期非 N2患者應(yīng)積極爭(zhēng)取手術(shù)治療;手術(shù)是否應(yīng)參與 IIIA(N2)的治療存在爭(zhēng)議。就總體而言,局部晚期 NSCLC中僅有約 10%的患者可能從手術(shù)中獲益,放化綜合治療仍然是絕大部分患者的主要治療方式。放化綜合治療的模式主要有誘導(dǎo)化療→放療→輔助化療、同期放化療→輔助化療、誘導(dǎo)化療→同期放化療→(±)輔助化療三種。吳一龍等[5]總結(jié)不可切除的中晚期 NSCLC已經(jīng)取得了兩點(diǎn)共識(shí),其一是標(biāo)準(zhǔn)治療模式為含鉑方案化療與放療,其二是同時(shí)化放療模式優(yōu)于序貫化放療模式。國(guó)內(nèi)陳明等[6]論述,局部晚期非小細(xì)胞肺癌放化綜合治療于 1994年已證明明顯優(yōu)于單純化療;放化綜合治療于 1997年取代單純放療成為標(biāo)準(zhǔn)治療,我國(guó)普遍使用的是序貫化放療,但已有足夠證據(jù)表明同期放化療優(yōu)于序貫,中位生存期提高約 3個(gè)月,同期放化療已被確立為有利型患者的標(biāo)準(zhǔn)治療,且沒(méi)有證據(jù)表明誘導(dǎo)化療加同期放化療的療效優(yōu)于單純同期放化療。SWOG9019[4]報(bào)道 50例經(jīng)病理證實(shí) IIIB期 NSCLC接受兩個(gè)周期順鉑 50 mg/m2,第 1、8天,足葉乙甙 50 mg/m2,第 1-5天,同期給予總量 61 Gy適形放療,同樣化療方案鞏固治療兩個(gè)周期。結(jié)果顯示,中位生存期 15個(gè)月,3年總生存率、5年生存率均為 17%,療效顯著,但沒(méi)能顯示有效提高同步化放療的效果。而國(guó)內(nèi) EP方案同期化放療后 EP方案鞏固化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌是否有益處很少有報(bào)道。

三維適形放療(3-Dimensional Conformal Radiation Therapy,3DCRT)可使高劑量區(qū)形狀在三維方向上與病變的形狀一致,正常組織受量顯著減少,它包括靶區(qū)確定、危及器官確定、射野設(shè)計(jì)和劑量安排、計(jì)劃評(píng)價(jià)、計(jì)劃優(yōu)化、計(jì)劃證實(shí)、計(jì)劃實(shí)施等一系列步驟。三維適形放療是放射治療的革命性變革,控制胸腔內(nèi)病灶是治愈局部晚期 NSCLC的基本前提,提高放療劑量對(duì)腫瘤的局控有明顯影響,使提高肺癌非手術(shù)治療效果成為可能。本研究采用的放療技術(shù)可在有效控制肺、食管、脊髓等正常組織劑量的基礎(chǔ)上給予腫瘤高于常規(guī)放療的照射劑量。

EP方案為 80年代治療非小細(xì)胞肺癌常用方案,化療有效率為 30%左右[7]。順鉑為鉑類化合物,是細(xì)胞周期非特異性藥物;VP-16為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,是細(xì)胞周期特異性藥物,作用 G2期。EP方案治療非小細(xì)胞肺癌目前國(guó)內(nèi)、外仍在臨床上應(yīng)用,其優(yōu)點(diǎn)在于患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小、耐受性好,有效率也較高。

作為局部治療手段的放療,對(duì) G2/M期敏感,同步化療時(shí)具有以下優(yōu)點(diǎn)[8]:1)相互協(xié)同作用,化療藥物能提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性,放療增加化療藥物的細(xì)胞毒性;2)放療的同時(shí)化療可使遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的隱匿病灶得到控制;3)由于放療化療同步進(jìn)行,避免了腫瘤細(xì)胞在放療后的加速再增殖;4)化療放療結(jié)合可以交叉殺滅對(duì)抗治療的腫瘤細(xì)胞克隆,防止抗治療的腫瘤細(xì)胞克隆產(chǎn)生;5)化療放療結(jié)合治療是全身治療與局部治療的空間合作,療效得到提高。而同步放化療中化療兩個(gè)周期其治療強(qiáng)度偏低,加兩個(gè)周期的鞏固化療,對(duì)潛在的放射范圍以外的亞臨床灶的控制有意義,有提高療效的可能。但治療強(qiáng)度大,會(huì)增加患者的毒副作用。

在本研究中病例的選擇應(yīng)是患者能耐受治療的前提條件。多項(xiàng)研究表明,最可靠和最具重復(fù)性的預(yù)后有利因素是功能狀態(tài)好、確診前體重減輕 ＜10%。一般認(rèn)為,高齡、功能狀態(tài)差和體重明顯減輕患者的預(yù)后較差,強(qiáng)烈的放化綜合治療不能改善預(yù)后,根治性放化綜合治療適用于那些“有利型”(Favorable)患者,即年齡小于 70歲、功能狀態(tài)較好(KPS≥70),在確診為肺癌前半年中體重下降少于原體重10%的患者(還應(yīng)除外 IIIB期中有惡性胸膜腔和心包積液,以及明顯侵犯縱隔器官的情況)[9-12]。

本臨床研究中選擇“有利型”LANSCLC患者,采用同期放化療加鞏固化療比同期放化療提高了 3年生存率;在 HT3類止吐藥、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子及激素等支持下,患者耐受性好;更長(zhǎng)期的生存率需進(jìn)一步隨訪。

[1] Vamsidhar Velcheti,Daniel Morgensztern,Ramaswamy Govindan.Management of patients with advanced non-small cell lung cancer:role of gefitinib[J].Curr Opin Pulm Med,2001,7(4)∶247-258.

[2] Greenlee RT,Murray T,Bolden S,et al.Cancer Statistics[J].CA Cancer J Clin,2000,50(1)∶7-33.

[3] 孫 燕,石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007∶142-156.

[4] 殷蔚伯,余子豪,徐國(guó)鎮(zhèn),等.腫瘤放射治療學(xué)[M].3版.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008∶593-1 352.

[5] 吳一龍,廖美琳,蔣國(guó)梁,等.局部晚期非小細(xì)胞肺癌診斷治療之共識(shí)[J].中華腫瘤雜志,2002,24(6)∶576-578.

[6] 陳 明,王衛(wèi)華.局部晚期非小細(xì)胞肺癌放化綜合治療應(yīng)用[J].腫瘤學(xué)雜志,2007,13(1)∶14-17.

[7] 李金瀚.非小細(xì)胞肺癌治療:40年回眸與七個(gè)進(jìn)展點(diǎn)[J].癌癥進(jìn)展雜志,2006,4(6)∶482.

[8] 袁克華,湯 明,袁培剛,等.三維適形放療同步含鉑方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(10)∶1 620-1 621.

[9] Stanley KE.Prognostic factors for survival in patients with inoperable lung cancer[J].J Natl Cancer Inst,1980,65(1)∶25-34.

[10]Mornex F,Houtte PV,Scalliet P.Radiotherapy for non-small-cell bronchial cancers:definitions of volumes,patient selection.Recommendations of the International Association for the Study of Lung Cancer(IASLC)[J].Cancer Radiother,1998,2(5)∶579-589.

[11]Paesmans M,Sculie JP,Libert G,et al.prognostic factors for survival in advanced non-small cell lung cancer:univariate and multivariate analyses including recursive partitioning and amalgamation algorithms in 1052 patients[J].J Clin Oncol,1995,13(5)∶1 221-1 230.

[12]Sause W,Sccot C,Byhardt R.Recursive partitioning analysis of 1592 patients on four RTOGstudies in non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,1997,17(1)∶59-74.