鼻咽癌放療前后并發(fā)分泌性中耳炎的機制及治療的研究進(jìn)展

周敬淳 綜述 劉明 審校

鼻咽癌(NPC)是常見的頭頸部惡性腫瘤之一，對放療和化療都較敏感，5年生存率明顯高于其他非手術(shù)治療的頭頸部腫瘤[1]，目前，其5年總生存率達(dá)76% ,Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率可高達(dá)90 %[2]。由NPC及其治療所導(dǎo)致的分泌性中耳炎(OME)及相應(yīng)癥狀是NPC患者生活質(zhì)量下降的主要原因，因此臨床醫(yī)生對NPC放療前后咽鼓管和中耳功能的變化更加關(guān)注， 對NPC放療前后并發(fā)OME的認(rèn)識也不斷深入。

1 NPC患者放療前并發(fā)OME的機制

1.1腫瘤直接壓迫咽鼓管咽口 NPC放療前導(dǎo)致咽鼓管阻塞，以及癌腫直接侵犯腭帆張肌或相應(yīng)的神經(jīng)，損害咽鼓管功能。早期人們認(rèn)為咽鼓管機械性阻塞是NPC并發(fā)分泌性中耳炎的主要原因,但在NPC患者中，腫瘤呈巨大外生型者OME的并發(fā)率為43.75%，而黏膜增厚型、浸潤型則分別有60%、62．5%并發(fā)OME[3]，可見咽鼓管咽口的機械性阻塞并不是NPC患者發(fā)生OME唯一原因。通過測試NPC患者咽鼓管的被動開放壓發(fā)現(xiàn), 大部分并發(fā)OME的患者咽鼓管是開放的[4]。腫瘤侵犯咽鼓管或者侵及腭帆張肌或相應(yīng)的神經(jīng)而致其麻痹,使咽鼓管開放障礙,可致OME[5]。通過研究NPC患者腭帆張肌肌電圖發(fā)現(xiàn)，早期NPC患者32%合并OME，肌電圖顯示腭帆張肌功能正常；而晚期均合并OME，且腭帆張肌功能嚴(yán)重不良[6]。Su[6]在46例具有耳部癥狀的NPC患者中發(fā)現(xiàn)68%的患者腭帆張肌肌電圖異常。動物實驗[5]證實, 損害腭帆張肌可發(fā)生OME。Sudo等[7]認(rèn)為,咽鼓管的通氣取決于腭帆提肌的運動,當(dāng)它收縮時,咽鼓管軟骨及特殊的中間層提高,咽鼓管咽口打開，炎性刺激、機械壓迫等因素可使腭帆提肌隆突與咽鼓管前壁的夾角變小，咽鼓管咽口形態(tài)改變，咽鼓管咽口不能正常開放，導(dǎo)致OME。

1.2Low[8]統(tǒng)計得出具有耳部癥狀的NPC患者其咽鼓管軟骨部破壞程度較無耳部癥狀的NPC患者嚴(yán)重。既往認(rèn)為峽部是咽鼓管最狹窄部位[9],是引發(fā)咽鼓管器質(zhì)性阻塞的關(guān)鍵部位。最近Sudo等[7]研究表明,咽鼓管最狹窄的部位是其軟骨部,并認(rèn)為最狹窄的部位有保護(hù)中耳調(diào)節(jié)換氣的作用。腫瘤累及咽鼓管軟骨，使其順應(yīng)性改變及關(guān)閉障礙，用力吸鼻時，鼻咽部的高負(fù)壓促使中耳腔形成高負(fù)壓，足以致OME。

1.3炎癥反應(yīng)亦參與了OME的形成 Teoh (1958) 和Thomas (1985) 先后發(fā)現(xiàn)腫瘤周圍存在炎性細(xì)胞。在上呼吸道細(xì)菌或病毒感染、變態(tài)反應(yīng)等情況下,漿液分泌過多、過于粘稠, 妨礙中耳和咽鼓管黏膜纖毛傳輸功能時可以形成分泌性中耳炎。長期或反復(fù)上呼吸道感染累及咽鼓管, 使位于咽鼓管峽部和咽口的具有粘液分泌功能的亮顆粒分泌細(xì)胞和混合顆粒分泌細(xì)胞反應(yīng)性增生，向中耳方向增生蔓延, 中耳黏膜分泌增多可形成粘液性中耳炎。同時早期咽鼓管炎癥致咽口腫脹而阻塞,炎性反應(yīng)產(chǎn)生的炎性介質(zhì)可使管腔及咽口血管通透性增高,管腔分泌細(xì)胞增殖致分泌物增多，纖毛運輸系統(tǒng)受影響,分泌物不能排出加重了咽鼓管的機械性阻塞,表現(xiàn)為阻塞型咽鼓管功能障礙。炎性介質(zhì)可致管腔表面活性物質(zhì)減少,增加表面張力,咽鼓管主動開放功能受損,表現(xiàn)為閉鎖不全型咽鼓管功能障礙。NPC患者中耳積液中存在EB病毒，中耳淋巴細(xì)胞感染病毒后繼發(fā)感染或變態(tài)反應(yīng), 引起組織胺、P 物質(zhì)等釋放,使中耳黏膜血管通透性增加, 血漿滲出,導(dǎo)致中耳積液。

1.4鼻咽部腫瘤使通過鼻咽腔的氣流改變,促進(jìn)中耳負(fù)壓形成。Low[10]研究鼻中隔偏曲患者時發(fā)現(xiàn), 通過兩鼻腔的不對稱氣流在鼻咽腔形成紊流,導(dǎo)致中耳負(fù)壓在-20～-40 mmH2O。位于鼻咽腔的腫瘤可產(chǎn)生與鼻中隔偏曲相似的氣流紊流,使中耳腔輕度負(fù)壓。

1.5腫瘤通過咽鼓管侵及鼓室腔，形成OME[11]。

2 NPC患者放療后并發(fā)OME的機制

許多NPC患者接受放射治療后出現(xiàn)OME，放療后放射性中耳炎發(fā)生率達(dá)26%。Young[12]報道放療前沒有OME的患者,放療后OME的發(fā)生率超過50%。Low[13]統(tǒng)計了35例(70耳)接受放療的NPC患者，發(fā)現(xiàn)放療前并發(fā)OME的患者放療后OME的發(fā)病率是放療前無OME患者的6.7倍，且發(fā)生率與性別、年齡及腫瘤的大小無關(guān)，可見NPC患者放療前并發(fā)OME是對放療后并發(fā)OME的重要警示。放療后OME的累積發(fā)病率高達(dá)78.3%。NPC患者放療后發(fā)生OME的主要機制為：

2.1電離輻射損傷咽鼓管軟骨，使其彈性下降，致咽鼓管功能障礙，造成中耳壓力的不平衡。目前，放療后造成的咽鼓管功能障礙被普遍認(rèn)為是NPC放療后并發(fā)OME的主要原因。Young[12]發(fā)現(xiàn)，NPC患者放療后咽鼓管功能均明顯下降。成熟骨與軟骨細(xì)胞是分裂終期細(xì)胞，對一定劑量電離輻射的損傷具有耐受能力，但劑量超過一定范圍時，可致骨與軟骨組織小血管的損傷，伴有硬化結(jié)締組織形成，并發(fā)血管炎性改變[4]。Low[14]認(rèn)為，放療使腫瘤侵犯引起的咽鼓管功能不可逆改變及長期中耳積液。Hsu[15]測試鼻咽癌患者放療后咽鼓管功能, 包括被動開放壓、充氣和放氣及清除功能試驗,發(fā)現(xiàn)放療后6個月其功能最差。

2.2電離輻射使腭帆提肌、腭帆張肌及其神經(jīng)支配受損，致其麻痹，出現(xiàn)咽鼓管開放障礙，并發(fā)OME。

2.3電離輻射可損傷中耳血管和淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致組織液滲出、淋巴回流障礙。研究顯示[16]，豚鼠鼓室黏膜受到60 Gy r射線照射后，其鼓室黏膜明顯增厚，組織彈性差，光鏡下見黏膜下間質(zhì)水腫，毛細(xì)血管擴張、破裂，血管周圍纖維組織增生，血管壁增厚，管腔變窄，使微循環(huán)減少，增加組織液滲出。

2.4電離輻射損傷中耳腔粘液纖毛排送系統(tǒng)，導(dǎo)致分泌物排出障礙。正常狀態(tài)下中耳粘液、纖毛相互作用, 清除中耳腔內(nèi)積聚的粘液、漿液性物質(zhì), 保持中耳腔的清潔和正常生理功能。放療后黏膜的粘液纖毛排送系統(tǒng)的被破壞,纖毛數(shù)量及擺動能力下降，導(dǎo)致中耳積液[17]。放療所致的纖毛倒伏現(xiàn)象在放療后數(shù)月進(jìn)行性加重，使其排送功能繼續(xù)下降[8]。

3 NPC患者并發(fā)OME的治療

3.1全身治療 主要是激素、神經(jīng)營養(yǎng)及血管擴張劑，并應(yīng)用廣譜抗生素。

3.2手術(shù)及局部治療 隨著耳內(nèi)鏡、鼻內(nèi)鏡等技術(shù)的應(yīng)用和普及，臨床上越來越重視手術(shù)治療及局部治療。

耳內(nèi)鏡下鼓膜置管和鼓膜穿刺抽液是治療NPC患者放療后并發(fā)OME最主要的兩種方法，但也存在一定爭議。鼓膜穿刺抽液(或切開)可有效緩解患者耳悶、耳鳴癥狀，并可加用糜蛋白酶沖洗，但好轉(zhuǎn)時間僅維持5～30 d 。放療后10年內(nèi)的NPC患者，OME引起的骨氣導(dǎo)差是其耳聾最主要的原因[18]。耳內(nèi)鏡下置入鼓膜通氣管后,鼓室負(fù)壓和積液得以清除,使咽鼓管兩端的壓力平衡,利于其功能的恢復(fù)。據(jù)報道NPC患者鼓膜置管治療后13.7 %的患耳咽鼓管功能好轉(zhuǎn)[19]。文獻(xiàn)報道放療后行鼓膜置管可以明顯改善患者聽力，減輕耳鳴、耳悶、頭痛等癥狀,鼓膜置管的總有效率為96.1%[20]。而每次置管的自然維持時間達(dá)3～12個月。Hsu[15]認(rèn)為，反復(fù)鼓膜切開抽液和局部治療療效優(yōu)于鼓膜置管，因為鼓膜置管加重了中耳炎癥。鼓膜置管的患者慢性中耳炎等中耳并發(fā)癥發(fā)生率為90%，而鼓膜穿刺抽液僅為33%[21]。Ho等[22]報道，NPC患者放療后并發(fā)OME行鼓膜置管治療者中，耳漏發(fā)生率為49%～68%，鼓膜穿孔發(fā)生率為29%，并發(fā)癥發(fā)生的高峰期為術(shù)后5個月，中耳通氣管排出后，中耳積液復(fù)發(fā)率為24%。國內(nèi)周永[19]報道，鼓膜置管的耳漏發(fā)生率為25.5%，鼓膜穿孔發(fā)生率為9.8%。Skinner報告[23]鼓膜置管后耳漏及穿孔的發(fā)生率高達(dá)68%。Chen等[21]分析了鼓膜置管和反復(fù)鼓膜穿刺(或切開)抽液對治療NPC患者放療中耳積液的影響，發(fā)現(xiàn)鼓膜置管不但不能消除放療后所導(dǎo)致的中耳炎癥，反而加劇了中耳的感染，導(dǎo)致其中耳并發(fā)癥明顯提高。

近年，激光鼓膜切開術(shù)已成為NPC放療后并發(fā)OME的一種治療手段。Hwang等[24，25]報道，激光鼓膜切開術(shù)治療NPC放療后并發(fā)OME的治愈率為23%，永久性鼓膜穿孔者占40%，愈合后再次形成OME者占37%。

周永[26]等經(jīng)過中耳功能檢測,確認(rèn)NPC患者放療后OME患耳的咽鼓管功能已經(jīng)嚴(yán)重受損后, 對符合條件的患者施行鼓膜部分切除術(shù),隨訪超過6個月, 術(shù)后61%患耳殘留鼓膜穿孔,患者聽力普遍提高,平均氣骨導(dǎo)差由術(shù)前30.1 dB降至16.0 dB,臨床癥狀基本消失。

劉陽云[27]報告，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則,對NPC放療后OME發(fā)病機制的各環(huán)節(jié)采取以咽鼓管置管為主的綜合治療后，耳鳴、耳悶塞感改善的有效率分別為94.64 %、98.21%；手術(shù)前后氣導(dǎo)平均聽閾差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

隨著對NPC及其放療所引起的OME認(rèn)識的不斷深入和治療措施的改進(jìn), 在提高NPC患者長期生存率的同時, 其生存質(zhì)量也將不斷提高。

4 參考文獻(xiàn)

1 鐘健略,冼珍妹.鼻咽癌[J]. 國外醫(yī)學(xué)耳鼻咽喉科學(xué)分冊,2003,27:98.

2 羅京偉,徐國鎮(zhèn). 鼻咽癌放射治療的進(jìn)展[J]. 中華耳鼻咽喉科雜志,2004 ,39:509.

3 劉翔，鄭億慶，許耀東,等.鼻咽癌患者放療前后并發(fā)分泌性中耳炎的臨床觀察[J].聽力學(xué)及言語疾病雜志,2007，15：116.

4 Young YH,Hsieh T.Eustachian tube dysfunction in patients with nasopharyngeal carcinoma,pre-and post-irradiation[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,1992,249:206.

5 Su CY,Hsu SP,Lui CC.Computed tomography,magnetic resonance imaging,and electromyographic studies of tensor veli palatine muscles in patients with nasopharyngeal carcinoma[J].Laryngoscope,1993,103:673.

6 Su CY,Hsu SP,Chee CY.Electromyographic study of tensor and levator veli palatini muscles in patients with nasopharyngeal carcinoma.Implications for eustachian tube dysfunction[J].Cancer,1993,71:1 193.

7 Sudo M , Sando I , Suzuki C. Three-dimensional reconstruction and measurement study of human eustachian tubestructures:A hypothesis of eustachian tube function[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol ,1998 ,107 :547.

8 Low WK,Lim TA,Fan YF,et al.Pathogenesis of middle-ear effusion in nasopharyngeal carcinoma:a new perspective[J].J Laryngol Otol,1997,111:431.

9 Su CY.Valve section of the eustachian tube[J].J Laryngol Otol,1995,109:486.

10 Low WK.Middle ear pressures in patients with nasopharyngeal carcinoma and their clinical significance[J].J Laryngol Otol,1995,109:390.

11 Yang MS,Chen CC,Cheng YY,et al.Nasopharyngeal carcinoma spreading along the eustachian tube:the imaging appearance[J].J Chin Med Assoc,2004,67:200.

12 Young YH,Lin KL,Ko JY.Otitis media with effusion in patients with nasopharyngeal carcinoma,postirradiation[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,1995,121:765.

13 Low WK, Fong KW. Long-term post-irradiation middle ear effusion in nasopharyngeal carcinoma[J]. Auris Nasus Larynx,1998,25:319.

14 Low WK.Middle ear pressures in patients with nasopharyngeal carcinoma and their clinical significance(letter reply)[J].J Laryngol Otol,1996,110:107.

15 Hsu MM,Young YH,Lin KL.Eustachian tube function of patients with nasopharyngeal carcinoma[J].Ann Otol Rhinol Laryngol,1995,104:453.

16 蔣愛云,蘇振忠,賴英榮. 咽鼓管鼓室黏膜輻射損傷的組織病理學(xué)觀察[J].中國癌癥雜志, 2000,10:547.

17 朱明,劉天松,李永賀,等.分泌性中耳炎咽鼓管、中耳腔黏膜病理改變研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)耳鼻咽喉科學(xué)分冊,2000,24:130.

18 周永，唐安洲，譚頌華，等.鼻咽癌放射治療后耳聾的臨床分析[J].實用癌癥雜志，2002，17：622.

19 周永，唐安洲，李杰恩,等.鼓膜置管治療鼻咽癌放療后分泌性中耳炎療效觀察[J].臨床耳鼻咽喉科雜志,2005，19：22.

20 Ho WK,Wei WI,Kwong DL,et al.Randomized evaluation of the audiologic outcome of ventilation tube insertion for middle ear effusion in patients with nasopharyngeal carcinoma[J].Otolaryngol,2002,31:287.

21 Chen CY,Young YH,Hsu WC,et al.Failure of grommet insertion in post-irradiation otitis media with effusion[J].Ann Otol Rhinol Laryngol,2001,110:746.

22 Ho WK, Wei WI , Yuen AP, et al. Otorrhea af ter grommet insertion for middle ear effusion in patients with nasopharyngeal carcinoma[J]. Am J Otolaryngol,1999,20:12.

23 Skinner DW,van Hasselt CA.A study of the complications of grommet insertion for secretory otitis media in the presence of nasopharyngeal carcinoma[J].Clin Otolaryngol,1991,16:480.

24 Hwang CF,Chien CY,Lin HC,et al.Laser myringotomy for otitis media with effusion in nasopharyngeal carcinoma patients[J].Otolaryngology Head and Neck Surgery,2005,132,924.

25 Sedlmaier B,Jivanjee A,Gutzler R,et al.Ventilation time of the middle ear in otitis media with effusion(OME) after CO2laser myringotomy[J].Laryngoscope,2002,112:661.

26 周永，唐安洲，譚頌華，等.鼓膜部分切除術(shù)治療鼻咽癌放療后分泌性中耳炎的臨床價值[J].癌癥，2005，24：121.

27 劉陽云，趙素萍，孫正良，等.鼻咽癌放療后分泌性中耳炎的循證治療[J].臨床耳鼻咽喉科雜志,2006，20：451.